Ацеллбия 500 инструкция по применению - Инструкции, руководства, мануалы

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия^® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования. Так как препарат Ацеллбия^® не содержит консерванты, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Приготовленный раствор препарата Ацеллбия^® вводят только в/в, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу Ацеллбии^® не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия^® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Ацеллбия^® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

Первоначальная терапия:

— монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 нед;

— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м² в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:

а) 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

б) 8 циклов (цикл 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

в) 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4-го цикла возможно ограничиться 6 циклами;

г) 6 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 нед.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

— у ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м² 1 раз в 2 мес, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

— при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м² 1 раз в 3 мес, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия^® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия^®.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м² в первый день первого цикла, затем — 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия^®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов >25000/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%); часто (≥1% — <10%); нечасто (≥0,1% — <1%).

Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 мес после монотерапии и до 1 мес после поддерживающей терапии ритуксимабом.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Со стороны ССС: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня IgG.

* Частота указана только для побочных реакций ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* Частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** Длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP — при неходжкинской лимфоме; R-CHOP — при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC — при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3 — 4-й степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличение частоты инфекций или инвазий.

Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2–4-й степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2–4-й степени тяжести была выше в группе R-СНОР, чем в группе СНОР и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3–4-й степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотерапия ритуксимабом (в течении 4 нед)

Тяжелая тромбоцитопения (3-й и 4-й степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3-й и 4-й степень тяжести) — у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3-й и 4-й степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3–4-й степени тяжести) была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 мес и более для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% — у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% — у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% — в группе R-CVP, 97% — в группе R-CHOP и 30% — в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3-й и 4-й степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны ССС

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Побочные эффекты со стороны ССС отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение АД. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).

Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной системы и ССС. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны ССС: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД.

Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 нед после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес.

Препарат Ацеллбия^® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин — 2 ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение АД, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и в некоторых случаях — признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и ГКС.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1–2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25000/мкл), например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию.

После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ацеллбия^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25000/мкл.

Побочное действие со стороны ССС. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные ЛС.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивное действие, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Ацеллбия^® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечались обострение гепатита В или фульминантный гепатит (в т.ч. с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Ацеллбия^® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Ацеллбия^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении подобных реакций препарат Ацеллбия^® следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16 против 81% и 4 против 69% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител) соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 мес после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияет ли препарат Ацеллбия^® на способность к управлению транспортными средствами и работу с машинами и механизмами — неизвестно.

По рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 мес.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% — < 10%, нечасто ≥ 0.1%- < 1%.

Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после ионотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: K-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.

Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрация иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (вес, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVPне наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CНОР составила 45,5%. Частота грибковых инфекции 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Ритуксимаб и комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболии отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC(PML), вирусом гепатита С.

При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Источник

Ацеллбия — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002420

Торговое наименование препарата

Ацеллбия®

Международное непатентованное наименование

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: ритуксимаб — 10,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 7,35 мг, полисорбат-80 — 0,70 мг, натрия хлорид — 9,00 мг, хлористоводородная кислота — до рН 6,5, вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антитела моноклональные

Код АТХ

L01XC

Фармакодинамика:

Активным компонентном препарата Ацеллбия® является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика:

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской

лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии

или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин,

винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL_I), специфический клиренс (CL₂)

(вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в

плазме (V_I) составляют 0,14 л/день,

0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т_1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V_I зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. По данным собственного сравнительного изучения фармакокинетики ритуксимаба у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности, показатель площади под кривой «концентрация-время» в группе препарата Ацеллбия® составил 16170,57 (мкг/мл)хч, при использовании препарата Мабтера® — 17608,42 (мкг/мл)хч, клиренс ритуксимаба — 43,87 мл/(чхкг) и 43,17 мл/(чхкг) соответственно. Максимальная концентрация Сmах препарата Ацеллбия® равнялась 172,19 мкг/мл, а время ее достижения Тmах — 31,17 ч, в группе препарата Мабтера® аналогичные показатели составили 190,68 мкг/мл и 37,47 часов соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) составил в группе препарата Ацеллбия® 49,60 ч, в группе препарата Мабтера® 48,95 ч. Отношение средних геометрических AUC0-168 препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® составило 80,13 — 118,18%, отношение средних геометрических Сmах препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® — 81,82 -115,82%, что свидетельствует об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов Ацеллбия® и Мабтера® при внутривенном введении пациентам.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (Сmах) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составляет 408 мкг/мл.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания:

Неходжкинская лимфома

— Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, С020-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

— Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.

— Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

— С020-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз

— Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия® или к белкам мыши.

— Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

— Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

— Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 х 109/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 х 109/л), тромбоцитопения (менее 75 х 109/л); хронические инфекции.

Беременность и лактация:

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Ацеллбия® женщинам во

время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ацеллбия® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли препарат Ацеллбия® с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Ацеллбия® не следует применять в период кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ацеллбия® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С. Приготовленный раствор препарата Ацеллбия® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу Ацеллбии® не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. Первоначальная терапия:

— монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м² в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

— 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

— 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия /после ответа на индукционную терапию):

— У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м² 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

— При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м² 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия®.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м² в первый день первого цикла, затем 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 х 10⁹/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозироавние в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто > 10%, часто > 1% — < 10%, нечасто > 0.1%- < 1%.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани»: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкоэюных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*. Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R—CHOP, R—CVP, R—FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб. * — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

**длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкииской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лнмфоме; R—CHOP при диффузной В-крупиоклеточной неходжкинской лнмфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R- СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%

Со стороны системы крови

Монотерапия питуксимабом (в течении 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при иеходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропення характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкипской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной пеходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Нервная система

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и

нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (Р11Е8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Передозировка:

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие:

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Отсутствуют данные клинических исследований о наличии синергетического эффекта при применении препарата Ацеллбия® в комбинации с химиотерапией.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

При введении препарата Ацеллбия® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особые указания:

Препарат Ацеллбия® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин -2ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных С020-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 х 10⁹/л), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 х 10⁹/л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ацеллбия® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 х 10⁹/л.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитопении менее 75 х Ю⁹/л, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Ацеллбия® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. Перед назначением ритуксимаба всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Ацеллбия® следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 69% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияет ли препарат Ацеллбия® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

Упаковка:

По 10 мл, 30 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками.

По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 30 мл или 50 мл препарата) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года 6 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Ацеллбия®

МНН: Ритуксимаб

Производитель: Биокад ЗАО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№022289

Информация о регистрации в РК:
20.07.2016 — 20.07.2021

Информация о реестрах и регистрах

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ацеллбия®

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий

100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл

Состав

Один мл концентрата содержит

активное вещество — ритуксимаб 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 7,35 мг, полисорбат 80 – 0,70 мг, натрия хлорид – 9,00 мг, кислота хлороводородная до рН 6,5, вода для инъекций – до 1 мл.

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Ритуксимаб.

Код АТХ L01XС02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Cmax) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

По данным собственного сравнительного изучения фармакокинетики ритуксимаба у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности, показатель площади под кривой «концентрация-время» в группе препарата Ацеллбия® составил 16170,57 (мкг/мл)×ч, при использовании препарата Мабтера® – 17608,42 (мкг/мл)×ч, клиренс ритуксимаба – 43,87 мл/(ч×кг) и 43,17 мл/(ч×кг) соответственно. Максимальная концентрация Cmax препарата Ацеллбия® равнялась 172,19 мкг/мл, а время ее достижения Tmax – 31,17 ч, в группе препарата Мабтера® аналогичные показатели составили 190,68 мкг/мл и 37,47 часов соответственно. Период полувыведения (T1/2) составил в группе препарата Ацеллбия® 49,60 ч, в группе препарата Мабтера® 48,95 ч. Отношение средних геометрических AUC0-168 препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® составило 80,13 – 118,18%, отношение средних геометрических Cmax препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® — 81,82 -115,82%, что свидетельствует об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов Ацеллбия® и Мабтера® при внутривенном введении пациентам.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (Cmax) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакодинамика

Препарат Ацеллбия® является биоаналогом (биосимиляром).

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Показания к применению

Взрослые пациенты

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов;
Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
Фолликулярная лимфома III-IV стадии в монотерапии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом;
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности ритуксимаба у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или у пациентов с резистентностью при лечении комбинацией ритуксимаб + химиотерапия.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С.

Приготовленный раствор препарата Ацеллбия® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков развития синдрома высвобождения цитокинов. Следует немедленно прервать инфузию в случае выявления у пациента признаков развития тяжелых реакций, в особенности – тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии. Пациенты с неходжкинскими лимфомами должны быть обследованы для выявления признаков синдрома лизиса опухоли, включая проведение всех необходимых лабораторных анализов. В случае развития легочной инфильтрации также должна быть выполнена рентгенография органов грудной клетки. Инфузию ритуксимаба не следует возобновлять до полного разрешения всех симптомов, нормализации лабораторных показателей и разрешения рентгенологических изменений в легких. После этого возможно возобновление инфузии с начальной скоростью, не превышающей половину скорости инфузии до её приостановки. В случае повторного развития тех же тяжелых реакций при возобновлении инфузии, следует рассмотреть возможность отмены лечения, исходя из анализа соотношения риска и пользы для конкретного пациента.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести как правило разрешаются или становятся менее выраженными при снижении скорости инфузии. После частичного или полного разрешения таких реакций скорость инфузии может быть увеличена вновь.

Коррекция дозы в ходе терапии

Стандартный режим дозирования

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Ацеллбия® в комбинации с химиопрепаратами в индукционной терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии составляет 375 мг/м2 поверхности тела на 1 цикл, общим количеством до 8 циклов.

Инфузию препарата Ацеллбия® проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии. В случае, если ритуксимаб применяется в сочетании со схемой химиотерапии, в состав которой входят глюкокортикостероиды, введение ритуксимаба проводится после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии.

Поддерживающая терапия

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Рекомендуемые доза и режим у пациентов с положительным ответом на индукционную терапию: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

У пациентов с положительным ответом на индукционную терапию рекомендованная доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Монотерапия

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии. Для повторного цикла монотерапии у пациентов с ответом на предыдущую монотерапию препаратом Ацеллбия® рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия®.

Коррекция дозы во время лечения

Снижение дозы не рекомендуется. В случаях назначения препарата в комбинации с химиотерапией следует применять стандартное снижение дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 × 109/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозирование в особых случаях

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ацеллбия® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочные действия

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% — < 10%, нечасто ≥ 0.l% — < 1%.

Ритуксимаб в терапии неходжкинских лимфом и ХЛЛ, как в режиме монотерапии/поддерживающей терапии, так и при комбинированном применении с химиотерапией.

Сообщения о побочных реакциях в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции, бронхит*; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В*1; редко – серьезные вирусные инфекции2, инфекции, вызванные Pneumocystis jirovecii; очень редко – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия; очень редко – транзиторное повышение содержания IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения3.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм4, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма; редко – интерстициальные заболевания легких7; очень редко – дыхательная недостаточность4; частота неизвестна – инфильтрация легких.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции4, ангионевротический отек; часто – реакции гиперчувствительности; редко – анафилактические реакции; очень редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна – инфузионно-опосредованная острая обратимая тромбоцитопения4.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто – боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, утомляемость*, дрожь*, полиорганная недостаточность*4; нечасто – боли в месте инфузии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто – увеличение живота; очень редко – перфорация желудочно-кишечного тракта7.

Нарушения со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда*4,6, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*; редко – тяжелые нарушения со стороны сердца4,6; очень редко – сердечная недостаточность4,6.

Нарушения со стороны сосудов: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия; очень редко – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса; очень редко – периферическая нейропатия, парез лицевого нерва5; нейропатия черепных нервов, утеря функций других органов чувств5.

Нарушения психики: нечасто – нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, нарушения со стороны кожи*; очень редко – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – почечная недостаточность4.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит; очень редко – тяжелое снижение зрения5.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах; частота неизвестна – потеря слуха5.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС). Указана только наивысшая из частот, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

1 Включая реактивацию и первичную инфекцию. Частота указана на основании применения режима R-FC для лечения рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ.

2 См. также подраздел «Инфекции» ниже.

3 См. также подраздел «Гематологические нарушения» ниже.

4 См. также подраздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Признаки и симптомы нейропатии черепных нервов. Состояние развивалось в различные сроки вплоть до нескольких месяцев после завершения лечения ритуксимабом.

6 Наблюдались в основном у пациентов с исходно существовавшими заболеваниями сердца и/или получавших кардиотоксичную химиотерапию и чаще всего ассоциировались с инфузионными реакциями.

7 Включая случаи с летальным исходом.

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто – при первых инфузиях, обычно в течение первых 1-2 часов инфузии. Наиболее распространенными симптомами инфузионных реакций были лихорадка, озноб и дрожь. Кроме того, наблюдались приливы, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), бронхоспазм, тошнота, рвота, одышка, сыпь, крапивница, утомляемость, головная боль, боли, раздражение глотки, снижение артериального давления, тахикардия, повышение артериального давления, диспепсия, зуд, ринит, астения. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Тяжелые инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (такие как бронхоспазм, гипотензия) отмечались у 12% больных. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.

В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы с более высокой частотой в группах, проходящих лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.

Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С.

Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.

Были зафиксированы случаи реактивации гепатита B, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита B 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0% у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.

Гематологические нежелательные реакции

В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом в течение 4 недель гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4%, 3 и 4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с контрольными группами. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами лечения. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.

Исследования у не получавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1×109/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.

В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может быть связано с развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Сообщалось о случаях нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардии во время инфузии препарата.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.

В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%) . Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Были зафиксированы случаи развития интерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.

Неврологические расстройства

У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Желудочно-кишечные расстройства

Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

Концентрация IgG

В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводящие к смерти, регистрировались очень редко.

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет). Массивное опухолевое поражение (диаметр одиночных очагов более 10 см): Зафиксирована более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп одинакова.

Повторная терапия: Доля пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Противопоказания

— гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия® или к белкам мыши

— тяжелые активные инфекции

— выраженный иммунодефицит

— тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA) или тяжелые неконтролируемые заболевания сердца на фоне ревматоидного артрита

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 × 109/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 × 109/л), тромбоцитопения (менее 75 × 109/л); хронические инфекции.

Лекарственные взаимодействия

Отсутствуют данные клинических исследований о наличии синергетического эффекта при применении препарата Ацеллбия® в комбинации с химиотерапией, в том числе в комбинации с режимами химиотерапии, включающими использование препаратов интерферона.

Особые указания

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

При введении ритуксимаба наблюдались инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически неразличим от острых реакций гиперчувствительности.

Эта группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описана ниже. Возникновение этих реакций не связано с путем введения препарата ритуксимаба, они могут наблюдаться при введении любой из форм препарата.

Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом, описанных в период пострегистрационного применения препарата ритуксимаба для внутривенного применения. У большинства больных в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Для этих реакций были характерны проявления со стороны легких, в некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального давления, лихорадка, озноб, ригидность мышц, крапивница, ангионевротический отек и другие симптомы.

Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, ригидностью мышц, крапивницей, ангионевротическим отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, он может быть связан с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких находятся в группе риска, при их лечении следует соблюдать повышенную осторожность.

При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата должна быть немедленно прекращена, пациентам должно быть проведено активное симптоматическое лечение. Поскольку первоначальное улучшение симптоматики может сменяться резким ухудшением, такие пациенты должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до исключения факта развития этих состояний. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 × 109/л) (например, при хроническом лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения цитокинов может быть особенно высок, лечение ритуксимабом следует проводить с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждый из последующих циклов, если перед введением препарата Ацеллбия® число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется на уровне >25 × 109/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов, получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Эти симптомы, как правило, были обратимы и разрешались при прекращении инфузий ритуксимаба и введении жаропонижающих и антигистаминных препаратов, а также, в отдельных случаях, применении кислорода, солевых растворов внутривенно, бронходилататоров и глюкокортикоидов при наличии такой необходимости. Сведения о тяжелых реакциях см. выше.

После внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ацеллбия® необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).

О реакциях, связанных с гиперчувствительностью, сообщалось реже, чем о проявлении реакций, связанных с высвобождением цитокинов.

Зафиксированы случаи развития фибрилляции предсердий, отека легких, инфаркта миокарда, острой обратимой тромбоцитопении. Из-за возможности развития артериальной гипотензии при введении препарата Ацеллбия®, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ацеллбия® следует избегать приема антигипертензивных лекарственных средств.

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Хотя монотерапия препаратом Ацеллбия® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 × 109/л и/или тромбоцитопении менее 75 × 109/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, без возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом Ацеллбия® необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Во время терапии препаратом Ацеллбия® существует риск развития серьезных инфекционных заболеваний, в том числе со смертельным исходом. Препарат Ацеллбия® не следует назначать пациентам с тяжелой активной инфекцией (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями).

Врачи должны проявлять осторожность при использовании препарата Ацеллбия® для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.

У пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи реактивации гепатита B, в том числе фульминантный гепатит с летальным исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита B. Перед назначением препарата Ацеллбия® все пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия® не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с любыми положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности в нерандомизированном исследовании наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась, как минимум, в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения). Предполагается, что те же данные могут быть получены для пациентов с хроническим лимфолейкозом, учитывая схожесть заболеваний, но клинических исследований в этом направлении не проводилось.

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с препаратом Ацеллбия® лечение следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Беременность, период лактации, фертильность

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с длительным периодом выведения ритуксимаба из организма пациентов с истощенным пулом B-клеток, в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ацеллбия® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Ацеллбия® женщинам во время беременности не изучался.

Достаточных и хорошо контролируемых исследований не проводилось, тем не менее, отмечено, что у некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Схожие данные были получены при проведении исследований на животных. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. По этим причинам не следует назначать препарат Ацеллбия® беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, грудное вскармливание следует прекратить во время и в течение 12 месяцев после лечения препаратом Ацеллбия®.

Фертильность

Исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия ритуксимаба на репродуктивные органы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Передозировка

Сообщалось о 5 случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В 2 случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Форма выпуска и упаковка

По 10 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 50 мл препарата) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре от 2°С до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2,5 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ЗАО «БИОКАД»

Юридический адрес: Российская Федерация, 198515,

г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, литер А.

Адрес местонахождения: Российская Федерация,

143422, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее.

Телефон: (495) 992-66-28; факс: (495) 992-82-98,

biocad@biocad.ru; сайт: www.biocad.ru.

Упаковщик

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Ботаническая, 12

Владелец регистрационного удостоверения

ЗАО «БИОКАД», Российская Федерация

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству товара и ответственной за пострегистрационные наблюдения, за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Ботаническая, 12

Тел/факс (7212)908051, e-mail: kphk@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz

430487701477976207_ru.doc	81.65 кб
788478371477977463_kz.doc	248.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Ацеллбия 500 мг 50 мл 1шт. флакон

Инструкция по применению Ацеллбия 500 мг 50 мл 1шт. флакон

Форма выпуска, упаковка и состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
ритуксимаб	10 мг

50 мл — флаконы (1) — пачки картонные.

Показания

Неходжкинская лимфома

рецидивирующая или химиоустойчивая B-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;

фолликулярная лимфома III-IVстадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов;

фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Хронический лимфолейкоз

хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;

рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Режим дозирования

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузии или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание ценообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ацеллбия® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Приготовленный раствор препарата Ацеллбия® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Ацеллбия® не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первоначальная терапия:

монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

• 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид. винкристин, преднизолон);

• 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP(ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

• 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

• 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

• У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

• При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия®.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25×109/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузий ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% — < 10%, нечасто ≥ 0.1%- < 1%.

Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после ионотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, СHОР или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: K-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.

Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрация иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (вес, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVPне наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CНОР составила 45,5%. Частота грибковых инфекции 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CНOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Ритуксимаб и комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CНOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболии отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC(PML), вирусом гепатита С.

При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Противопоказания к применению

гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия® или к белкам мыши;

острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25×109/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5×109/л), тромбоцитопения (менее 75×109/л); хронические инфекции.

Условия хранения

При температуре от 2° до 8°С, в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата

Срок годности — 2 года 6 месяцев.

Условия реализации

Отпускается по рецепту.

Источник

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня IgG.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличение частоты инфекций или инвазий.

Со стороны системы крови

Монотерапия ритуксимабом (в течении 4 нед)

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Со стороны ССС

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Нервная система

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)

Комбинированная терапия

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Источник

Ацеллбия — инструкция по применению

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения

Отправить прикрепленные файлы на почту