Афатиниб инструкция по применению цена отзывы пациентов

Гиотриф — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002275

Торговое название:

Гиотриф

Международное непатентованное название:

афатиниб (afatinib)

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка 20 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 29,56 мг, что соответствует 20 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 123,86 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 18,48 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0,9 мг, кросповидон — 3,6 мг, магния стеарат — 3,6 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 2,5 мг, макрогол 400 — 0,5 мг, титана диоксид (Е171) — 1,2 мг, тальк — 0,65 мг, полисорбат 80 — 0,15 мг.

Одна таблетка 30 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 44,34 мг, что соответствует 30 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 185,79 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 27,72 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 1,35 мг, кросповидон — 5,4 мг, магния стеарат — 5,4 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 3,5 мг, макрогол 400 — 0,7 мг, титана диоксид (Е171) — 0,6825 мг, тальк — 1,6625 мг, полисорбат 80 — 0,21 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % — 0,245 мг.

Одна таблетка 40 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 59,12 мг, что соответствует 40 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 247,72 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 36,96 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 1,8 мг, кросповидон — 7,2 мг, магния стеарат — 7,2 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 4,0 мг, макрогол 400 — 0,8 мг, титана диоксид (Е171) — 1,808 мг, тальк — 1,04 мг, полисорбат 80 — 0,24 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % — 0,112 мг.

Одна таблетка 50 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 73,9 мг, что соответствует 50 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 309,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 46,2 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,25 мг, кросповидон — 9,0 мг, магния стеарат — 9,0 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 5,0 мг, макрогол 400 — 1,0 мг, титана диоксид (Е171) — 0,975 мг, тальк — 2,375 мг, полисорбат 80 — 0,3 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % — 0,35 мг.

Описание

Таблетки 20 мг
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т20» на другой стороне таблетки.

Таблетки 30 мг
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» на другой стороне таблетки.

Таблетки 40 мг
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» на другой стороне таблетки.

Таблетки 50 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ:

L01XE13

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Афатиниб — мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbBl), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях НМРЛ и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например, T790M) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.

Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После применения препарата Гиотриф внутрь максимальные концентрации (C_max) афатиниба отмечались примерно через 2-5 часов. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения C_max и AUC_0-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (C_max) и на 39% (AUC_0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3-х часов до приема препарата Гиотриф и до 1 часа после приема препарата значения AUC_t,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, пища не должна приниматься в этот период времени. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скоррегированных средних величин AUC_0-∞) .

Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%.

В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм и выведение
Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% от величины дозы обнаруживалось в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный период полувыведения составляет 37 часов. Равновесная концентрация афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст
Значимого влияния возраста (диапазон: 28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела
По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUC _t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26 %, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол
У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC _т,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса
Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек
Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. Например, у пациентов с клиренсом креатинина 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC _т,ss) увеличивается до 13 и 42% соответственно; и снижается до 6 и 20% у пациентов с клиренсом креатинина 90 или 120 мл/мин соответственно.

При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата Гиотриф в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя C_max и 122% для показателя AUCo-tz (площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов со средней почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30 — 59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя C_max и 150% для показателя AUC_0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.

На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью. Исследований применения препарата Гиотриф у пациентов со СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе не проводилось.

Нарушения функции печени
Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики / особенности пациентов
Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

Показания к применению

Гиотриф показан в качестве монотерапии для лечения:

— местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
— местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

Противопоказания

— гиперчувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата;
— тяжелые нарушения функции печени;
— детский возраст до 18 лет;
— беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

— кератит;
— язвенный кератит;
— выраженная сухость глаз;
— интерстициальная болезнь легких;
— нарушения фракции выброса левого желудочка;
— сопутствующие заболевания сердца;
— непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если Гиотриф используется во время беременности, или если беременность развивается во время использования препарата Гиотриф, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Грудное вскармливание
На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Фертильность
Исследований фертильности с использованием препарата Гиотриф у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи или спустя 3 часа после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг один раз в день.

У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день.

Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Особые указания по дозированию

Повышение дозы
В случае переносимости препарата Гиотриф в начальной дозе 40 мг/день в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации CTCAE¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/день. Доза препарата не должна повышаться в тех случаях, когда она ранее снижалась.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении и уменьшения дозы препарата (см. Таблицу 1).

Таблица 1.

Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

Нежелательное явление, вызываемое препаратом (в соответствии с классификацией CTCAE1)	Рекомендуемые методы дозирования препарата Гиотриф
1 или 2 степень тяжести	Перерыв не требуется2	Дозирование не изменяется
2 степень тяжести (затянувшиеся3 или непереносимые реакции) или ≥3 степени тяжести	Перерыв до снижения степени тяжести до 0/12	Возобновление со снижением дозы на 10 мг4

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0)
² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.
³ Для диареи — более 48 часов, для сыпи — более 7 дней.
⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/день, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития ИБЛ. В этих случаях Гиотриф должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы
Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушение функции почек
Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с легкой, средней или тяжелой (СКФ 1529 мл/мин) почечной недостаточностью, изменения начальной дозы препарата не требуется.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и осуществлять коррекцию дозы лекарственного препарата Гиотриф в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата Гиотриф у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушения функции печени
У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом Гиотриф у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол
Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема
Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 минут до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

Побочное действие

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000; ≤ 1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤ 1/10000).

Нарушения со стороны нервной системы
Часто — нарушение вкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения
Часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.

Нарушения со стороны дыхательной системы
Очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; нечасто -панкреатит; запор*.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонноподошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей*; редко — Синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечная недостаточность*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто — спазмы мышц; боль в спине*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Инфекции и инвазии
Очень часто — паронихия; часто — цистит.

Метаболические нарушения и нарушения питания
Очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.

Нарушения общего характера
Часто — пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях
Часто — уменьшение веса; анемия*, нейтропения*, повышение активности щелочной фосфатазы*.

*- данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Гиотриф не доказана.
** — данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.

Передозировка

Симптомы
В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 недель. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза).

Лечение
Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Гиотриф и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Взаимодействия с индукторами/ингибиторами гликопротеина- P
На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для гликопротеина-P. Изменения концентраций других субстратов гликопротеина-P в плазме во время применения препарата Гиотриф считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов гликопротеина-P может изменять воздействие афатиниба.

Гиотриф может безопасно комбинироваться с ингибиторами гликопротеина-P (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата Гиотриф. Если же сильные ингибиторы гликопротеина-P (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы гликопротеина-P (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 маловероятны.

Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияния индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путем CYP3A4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 маловероятны.

особые указания

Оценка статуса мутации EGFR
Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея
Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 часов. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться внутривенное применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции
Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек
У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ)
Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших Гиотриф во время клинических исследований (включая 0,5% пациентов с ≥3 степени тяжести по CTCAE). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, Гиотриф следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени
У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить.

Кератит
В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом Гиотриф нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе Гиотриф должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца
Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца Гиотриф не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата Гиотриф и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с гликопротеином-P
Сильные ингибиторы гликопротеина-Р, назначаемые до приема препарата Гиотриф, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы гликопротеина-Р должны назначаться одновременно или после приема препарата Гиотриф. Совместный прием с сильными индукторами гликопротеина-Р может снижать экспозицию афатиниба.

Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг.
По 30 таблеток во флакон из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги. Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в плотно укупоренном флаконе при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр.3

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Клинико-фармакологическая группа

Действующее вещество

— афатиниб (afatinib)

Форма выпуска, состав и упаковка

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменения начальной дозы препарата не требуется. Лечение препаратом ГИОТРИФ пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.

При нарушениях функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.

Применение в пожилом возрасте

Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.

Условия отпуска из аптек

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте в плотно укупоренном флаконе, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности — 3 года. Не применять после истечения срока годности.

Немногие знают, что к нам можно попасть по ОМС и наблюдаться в
федеральном учреждении.

Если у вас есть вопросы, связанные с выбором терапии, диагностики,
или вы хотите попасть к нам по ОМС, то заполните заявку, описав свой диагноз и вопрос, и мы свяжемся
с вами

immunooncology.ru использует cookies (файлы с данными о прошлых посещениях сайта) и сервисы сбора технических данных посетителей (данные о действиях на сайте, ip-адресе, местоположении и др.) Это позволяет нам анализировать взаимодействие посетителей с сайтом и делать его удобнее. Продолжая пользоваться сайтом, Вы соглашаетесь с условиями использования сайта. Вы можете запретить сохранение cookies в настройках своего браузера.ПРИНЯТЬ

Новости онкологии

25.03.2015

Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) обладают высокой чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы, как то гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. Проведенные рандомизированные исследования в этой селективной группе НМРЛ продемонстрировали более высокую частоту объективных эффектов и лучшее время до прогрессирования при назначении гефатиниба или эрлотиниба в сравнении с платино-содержащими комбинациями в первой линии. При этом отмечалось увеличение общей выживаемости в сравнении с историческим контролем при ее примерно одинаковой медиане для обеих групп. Почему существенный выигрыш во времени до прогрессирования при назначении ингибиторов тирозинкиназы не дает преимущества в общей выживаемости перед химиотерапией, объясняется назначением ингибиторов во второй линии у больных, получавших химиотерапию в первой.

Афатиниб является представителем второго поколения необратимых ингибиторов тирозинкиназы всего семейства рецепторов EGFR (EGFR или ERBB1, HER2, ERBB3 и 4). Афатиниб также прошел проверку в первой линии системной терапии НМРЛ с наличием мутации EGFR сравнении с химиотерапией. В исследовании LUX-Lung 3 афатиниб сравнивали с комбинацией пеметрексед-цисплатин, а в исследовании LUX-Lung 6 с комбинацией гемцитабин-цисплатин. В обоих исследованиях было показано преимущество афатиниба с точки зрения объективного эффекта и продолжительности времени до прогрессирования [1,2]. В настоящей работе приводятся результаты общей выживаемости в каждом из этих исследований и в объединенном анализе [3]. Также анализируются отдаленные результаты в зависимости от характера наиболее частых мутации EGFR, а именно от делеции в 19 кодоне (del19) и замены в 21 кодоне (Leu858Arg), которые в сумме составляют 90% всех мутаций, определяемых в гене EGFR.

В исследования включались больные аденокарциномой IIIB (c наличием опухолевого плеврита) и IV стадий, ранее не получавшие системной терапии по поводу метастатической болезни с наличием мутации EGFR, которые в соотношении 2:1 рандомизировались в группу афатиниба или химиотерапии. Стратификация проводилась в зависимости от типа мутации и расовой принадлежности. Афатиниб принимался внутрь в дозе 40 мг ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Химиотерапия назначалась в стандартных дозах каждые 3 недели 6 курсов. В этих исследованиях основным критерием эффективности было время до прогрессирования, дополнительными – частота объективного эффекта, общая продолжительность жизни и токсичность. Оба исследования планировались исходя из предположения, что афатиниб в сравнении с химиотерапией увеличит время до прогрессирования с 7 до 11 месяцев. Исходя из сходного дизайна исследования, одинаковых критериев включения и исключения было решено объединить эти два исследования для оценки общей продолжительности жизни и влияния различных мутаций на результаты лечения.

В исследования было включено 709 больных, из которых 472 получали афатиниб и 237 – химиотерапию (в LUX-Lung 3 и 6 – 335 и 364 больных соответственно). В обоих исследованиях большинство составляли женщины, некурящие, азиаты по происхождению. Делеция 19 кодона присутствовала у 50%, замена в 21 кодоне у 39% и редкие мутации у 11%. Медиана наблюдения составила 41 и 33 месяца для LUX-Lung 3 и 6 соответственно.

Результаты исследований касательно времени до прогрессирования и частоты объективного эффекта были опубликованы ранее (см. таблицу 1) и достоверно свидетельствуют о преимуществе афатиниба перед химиотерапией при проведении первой линии системной терапии. Общая продолжительность жизни в обоих исследованиях существенно не отличалась в группах афатиниба и химиотерапии. Примерно 2/3 больных в каждой группе в обоих исследованиях в случае прогрессирования получали либо химиотерапию (если в первой линии получали афатиниб), либо афатиниб (если в первой линии получали химиотерапию), что сказалось на продолжительности жизни. Обнаружено, что эффект афатиниба зависит от характера мутаций. Больные, у которых имеется делеция в 19 кодоне, демонстрируют достоверное увеличение продолжительности жизни при приеме афатиниба в сравнении с химиотерапией, относительный риск смерти снижается на 41% (р=0,0001). У больных с заменой в 21 кодоне имеется тенденция к увеличению продолжительности при проведении в качестве первой линии химиотерапии.

Таблица 1. Результаты исследований LUX-Lung 3 и 6 [1-3].

OR – частота объективного эффекта, PFS – медиана времени до прогрессирования, OS – медиана продолжительности жизни, * – разница статистически достоверна.

Основными побочными эффектами 3-4 степени в исследовании в обоих исследованиях при назначении афатиниба были кожная сыпь, диарея и паронихий, при назначении химиотерапии нейтропения, тошнота и рвота, слабость.

Таким образом, объединенный анализ двух проведенных исследований достоверно доказывает увеличение общей выживаемости при проведении первой линии по сравнению с химиотерапией у больных аденокарциномой легкого с наличием делеции в 19 кодоне EGFR. При этом у больных с другой классической мутацией Leu858Arg лечение афатинибом в первой линии не дает выигрыша по сравнению с химиотерапией, несмотря на более высокую частоту объективного эффекта и увеличение времени до прогрессирования. Поэтому для этой группы больных предпочтительным является использование химиотерапии в первой линии, а ингибиторов тирозинкиназы – во второй. Более высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназы у больных с делецией в 19 кодоне была описана и для других препаратов, но только при афатинибе было показано увеличение жизни [4,5]. Является ли афатиниб идеальным препаратов для этой субпопуляции больных? На этот вопрос должно ответить проводимое в настоящее время рандомизированное исследование II фазы, в котором больные аденокарциномой легкого с делецией в 19 кодоне будут получать системную терапию первой линии либо афатинибом либо гефитинибом.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация EGFR, афатиниб.

Литература:

1. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-34.
2. Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-22.
3. Yang J.C-H., Wu Y-L., Schuler M. et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-51.
4. Han J.Y., Park K., Kim S.W. et al. First-SIGNAL: first-line single-agent Iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers withadenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012; 30: 1122-28.
5. Fukuoka M., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, openlabel, first-line study of gefitinib versus arboplatin/paclitaxel inclinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancerin Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011; 29: 2866-74.

10.21518/2079-701X-2016-10-66-72

К.К. ЛАКТИОНОВ, д.м.н., М.В. ПЕРЕГУДОВА, к.м.н., В.В. БРЕДЕР, к.м.н., Е.В. РЕУТОВА, к.м.н., Д.А. ПЕРЕГУДОВ, М.С. АРДЗИНБА, к.м.н., П.А. ЧЕРНЕНКО, к.м.н., Д.Т. МАРИНОВ

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва

ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

ПРИМЕНЕНИЯ АФАТИНИБА В РОССИИ

Результаты рандомизированных клинических исследований доказали преимущество неселективного ингибитора тирозин-киназы гена EGFR 2-го поколения афатиниба по сравнению с платиносодержащей химиотерапией у EGFR-позитивных больных аденокарциномой легкого как в первой, так и во второй линиях лечения. Показано достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в сравнении с платиносодержащей терапией и гефитинибом в 1-й линии лечения. Преимущество в общей выживаемости (ОВ) продемонстрировано в подгруппе больных с Del19 в крупных рандомизированных исследованиях. По данным ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», объективный эффект (ОЭ) терапии афатинибом составил 62,7% при контроле роста опухоли 94,1%. Медиана ВБП — 18,0 мес. Наиболее частыми нежелательными явлениями являлись сыпь, паронихии и диарея, требующие редукции дозы препарата до 30 и 20 мг/сут у 34,5 и 16,4% пациентов соответственно. В целом отмечен благоприятный токсический профиль и улучшение качества жизни больных. Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома, мутация гена EGFR, Del19, L858R, афатиниб.

К.К. LAKTIONOV, MD, M.V. PEREGUDOVA, PhD in medicine, V.V. BREDER, PhD in medicine, E.V. REUTOVA, PhD in medicine,

D.A. PEREGUDOV, M.S. ARDZINBA, PhD in medicine, P.A. CHERNENKO, PhD in medicine, D.T. MARINOV

FSBSI «Russian Cancer Research Center n.a. N.N. Blokhin»

THE FIRST CLINICAL EXPERIENCE WITH AFATINIB IN RUSSIAN FEDERATION

Randomized clinical trials results have shown the advantage of non-selective EGFR tyrosine kinase inhibitor 2nd generation — afatinib compared with platinum-based chemotherapy in adenocarcinoma EGFR-positive patients in both the first and second-line of treatment. Shown significant improvement in PFS compared with standard platinum contain regimen and gefitinib in the first line of treatment. Also afatinib demonstrated the efficacy in the second line of treatment of squamous cell carcinoma of lung. The advantage of OS demonstrated in the subgroup of patients with Del19 in the global randomized clinical trials. According to the local experience FSBSI «Russian Cancer Research Center n.a. N.N.Blokhin» ORR afatinib therapy was 62.7% in the tumor growth control 94.1%. Median PFS — 18.0 months. The most common adverse events observed a rash, paronychia, and diarrhea requiring dose reduction of up to 30 and 20 mg / day, 34.5% and 16.4% of patients, respectively. On the whole, marked by a favorable toxicity profile and improve the quality of patients life. Keywords: non-small-cell lung cancer, adenocarcinoma, EGFR mutation, Del19, L858R, afatinib.

Открытие в 2004 г. активирующих мутаций в гене EGFR ознаменовало собой прорыв в лекарственном лечении больных с таким тяжелым онкологическим заболеванием, как диссеминиро-ванный рак легкого. Последующая регистрация и внедрение в клиническую практику двух ингибиторов тирозин-киназы EGFR первого поколения (эрлотиниба и гефити-ниба) позволили пациентам, имеющим активирующую мутацию гена EGFR, получить дополнительную возможность лекарственного лечения.

Частота выявления активирующих мутаций гена EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в Российской Федерации составляет 26,9% в неплоскокле-точном морфологическом типе опухоли (аденокарцинома — 20,2%, крупноклеточный рак — 6,7%). В аденокарци-номах мутации гена EGFR наиболее часто представлены делецией в 19 экзоне ре119) и точечными мутациями в 21 экзоне (L858R), которые были диагностированы в 61,2 и 38,8% случаев соответственно [1]. Среди пациентов с НМРЛ определение мутации гена EGFR чаще было ассоциировано с женским полом, молодым возрастом больного, морфологическим типом опухоли аденокарциномой, азиатской популяцией, а также со статусом курения: никогда не курившие пациенты или курившие мало [1].

Внедрение в клиническую практику ингибиторов тиро-зинкиназы гена EGFR первого поколения (гефитиниба и эрлотиниба) по результатам рандомизированных клинических исследований доказало преимущество их применения по сравнению со стандартной платиносодержащей химиотерапией у EGFR-позитивных больных НМРЛ как в азиатской (исследования IPASS, NEJ002, WJTOG 3405, LUX-Lung 6), так и в европейской популяциях (исследования EURTAG, TORCH, LUX-Lung 3) с достоверным увеличением выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективного ответа (ЧОО) (табл. 1) [2].

После успеха ингибиторов тирозинкиназы первого поколения учеными велись разработки новых препаратов, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты лекарственного лечения больных НМРЛ с мутациями гена EGFR.

Первым препаратом второго поколения, зарегистрированным в онкологической практике, стал селективный и необратимый ингибитор тирозинкиназы афатиниб. Существуют внутренние различия в механизме действия ингибиторов тирозинкиназы EGFR первого поколения, гефитиниба и эрлотиниба, которые обратимо связывают и ингибируют передачу сигналов через сигнальные пути EGFR, и блокатора семейства ErbB второго поколения афа-

тиниба, который необратимо блокирует передачу сигналов от всех соответствующих гомо- и гетеродимеров семейства рецепторов ЕгЬВ (Е6Р^ЕгЬВ1, HER2/ErbB2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4) [10, 11]. Предполагается, что широкий спектр активности афатиниба и необратимый механизм действия могут быть связаны с усилением ингибирования сигнальных путей EGFR, что, в свою очередь, замедляет рост опухоли по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого поколения. Также при создании афатиниба была решена задача ковалентного связывания с остатками цистеина в аденозин-трифосфат-(АТФ)-связывающих карманах EGFR, HER2 и HER4 для обеспечения длительного ингибирования рецептора даже после снижения концентрации лекарственного вещества в плазме ниже ингибирующего порога [11-13].

Основным клиническим исследованием, результаты которого легли в основу регистрации афатиниба в США, Европе и Российской Федерации, стало ШХ-1_ипд 3. В исследовании с участием 345 пациентов авторами проанализирована эффективность афатиниба в первой линии лечения по сравнению с наилучшим стандартным режимом химиотерапии пеметрексед/цисплатин. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе афатиниба и химиотерапии составила 11,1 мес. и 6,9 мес. соответственно (отношение рисков (ОР) 0,58, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,43-0,78, р = 0,001). Медиана ВБП у пациентов с наиболее частыми мутациями гена EGFR -DeL19 и _858R (п = 308) составила 13,6 мес. в группе лечения афатинибом и 6,9 мес. в группе химиотерапии (ОР 0,47; 95% ДИ 0,34-0,65; р = 0,001). При терапии афатинибом ЧОО была достоверно выше (56 и 23% соответ-

ственно, p = 0,001), как и контроль над заболеванием (90 и 81% соответственно). Продолжительность жизни была достоверно выше у пациентов с мутацией DeL19, получающих афатиниб, чем в группе химиотерапии (33,3 мес. и 21,1 мес., ОР 0,54, 95% ДИ 0,36-0,79, р = 0,015) [9, 13, 14]. Переносимость обоих лекарственных режимов была приемлемой. Токсический профиль отличался в зависимости от препарата: такие нежелательные явления, как диарея, кожная сыпь, стоматит и паронихии характеризовали терапию афатинибом, в то время как миелосупрессия, астения, тошнота/рвота осложняли применение химиотерапии. В целом прекращение лечения по причине токсичности было необходимо в 8% случаев в группе афатиниба и в 12% в группе химиотерапии.

В исследовании Lux-Lung 6 (n = 364), проведенном на азиатской популяции больных, были получены аналогичные результаты, на основании которых и проводилась регистрация препарата в азиатских странах. Сравнение эффективности афатиниба в первой линии с режимом химиотерапии гемцитабин/цисплатин также показало достоверное преимущество афатиниба в медиане ВБП по сравнению с химиотерапией (11,0 мес. и 5,6 мес., ОР 0,28, 95% ДИ 0,20-0,39, p < 0,0001). Медиана ВБП у пациентов с частыми мутациями EGFR — DeL19 и L858R составила 13,7 мес. и 5,6 мес. соответственно (ОР 0,26; 95% ДИ: 0,19-0,36; p < 0,0001). У пациентов с DeL19 в группе афатиниба также отмечено преимущество в ОВ по сравнению с химиотерапией (31,4 мес. и 18,4 мес., ОР 0,64, 95% ДИ 0,44-0,94, р = 0,023). Профиль токсичности имел значения, идентичные предыдущему исследованию [2, 9].

Таблица 1. Результаты сравнения эффективности ингибиторов тирозинкиназы и стандартной химиотерапии

у больных с мутацией гена EGFR [2]

Исследование Рандомизация Количество пациентов ЧОО (%) ВБП (мес.) ОВ (мес. )

IPASS* [3] Гефитиниб vs карбоплатин/паклитаксел 261 71,2 vs 47,3 p < 0,001 9,5 vs 6,3 OP: 0,48; p < 0,0001 21,6 vs 21,9 OP: 1,00; p = 0,99

First-SIGNAL**[4] Гефитиниб vs гемицитабин /паклитаксел 42 84,6 vs 37,5 p = 0,002 8,0 vs 6,3 OP: 0,54; p = 0,086 27,2 vs 25,6 OP: 1,043

WJTOG3405 [5] Гефитиниб vs цисплатин/доцетаксел 177 62,1 vs 32,2 p < 0,001 9,2 vs 6,3 OP: 0,49; p < 0,001 36 vs 39 OP: 1,185

NEJ002 [6] Гефитиниб vs карбоплатин/паклитаксел 228 73,7 vs 30,7 p < 0,001 10,8 vs 5,4 OP: 0,30; p < 0,001 27,7 vs 26,6 OP:0,887; p = 0,483

OPTIMAL [7] Эрлотиниб vs гемицитабин/карбоплатин 154 83 vs 36 p < 0,0001 13,1 vs 4,6 OP: 0,16; p < 0,0001 22,6 vs 28,8 OP: 1,065; p = 0,685

EURTAC [8] Эрлотиниб vs 1-я линия химиотерапии 173 58 vs 15 p < 0,0001 9,7 vs 5,2 OP: 0,37; p < 0,0001 19,3 vs 19,5 OP: 1,04; p = 0,87

ENSURE Эрлотиниб vs гемицитабин/цисплатин 148 68,2 vs 39,3 p < 0,0001 11 vs 5,5 OP: 0,33 p < 0,0001 Не представлено

LUX-Lung 3 [9] Афатиниб vs цисплатин/ пеметрексед 345 56,0 vs 23,0 p = 0,001 13,6 vs 6,9 *** OP: 0,47; p < 0,001 31,6 vs 28,2*** OP: 0,78; p = 0,1090

LUX-Lung 6 [9] Афатиниб vs цисплатин/ гемицитабин 364 67,0 vs 23,0*** p < 0,0001 11,0 vs 5,6*** OP: 0,25; p < 0,0001 23,6 vs 23,5*** OP: 0,83; p = 0,1756

*Были включены пациенты с редкими мутациями *F¡rst-SIGNAL — первичная конечная точка была ОВ ^Только пациенты с частыми мутациями ^их^ипд 3, п = 308, LUX-Lung 6, п = 324) ОР — отношение рисков; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; ЧОО — частота объективного ответа.

При объединенном анализе отдаленных результатов обоих исследований (ШХ-1_ипд 3 и ШХ-1_ипд 6) доказано преимущество в отношении общей выживаемости (ОВ) в пользу афатиниба по сравнению с химиотерапией в подгруппе DeL19 — ШХ-1_ипд 3 (33,3 и 21,1 мес.; ОР 0,54 95% ДИ 0,36-0,79, р = 0,0015) и ШХ-1_ипд 6 (31,4 и 18,4 мес.; ОР 0,64 95% ДИ 0,44-0,94 р = 0,0229). Объединенный анализ данных, включающий в целом 631 пациента с частыми мутациями гена впервые показал суще-

ственное улучшение ОВ в группе афатиниба в сравнении со стандартной химиотерапией (27,3 и 24,3 мес., ОР 0,81,95% ДИ 0,66-0,99, р = 0,0374) — результаты представлены в таблице 2 [9].

Объединенный подгрупповой анализ подтвердил преимущество в отношении ОВ на фоне терапии афатинибом в сравнении с химиотерапией у пациентов с мутацией DeL19, продемонстрировав абсолютное улучшение в 11 мес. (31,7 и 20,7 мес., ОР 0,59 95% ДИ 0,45-0,77, р = 0,0001) [9].

На протяжении последних лет обратимые ингибиторы тирозинкиназы EGFR 1-го поколения (эрлотиниб и гефити-ниб) и необратимый блокатор семейства ЕгЬВ 2-го поколения (афатиниб) используются в качестве стандарта 1-й линии терапии НМРЛ. Однако становятся все более очевидными молекулярно-генетические различия, которые лежат в основе ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы. Терапия 1-й линии необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR афатинибом приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни больных более чем на 1 год, в частности в подгруппе пациентов с мутацией DeL19 в сравнении со стандартной химиотерапией (исследования ШХ-1_ипд 3 и ШХ-1_ипд 6) [9, 14-16].

Особый интерес представляют результаты прямого сравнения афатиниба с ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого поколения. Результаты первого в мире сравнительного исследования 11Ь фазы ШХ-1_ипд 7 эффективности афатиниба и гефитиниба у EGFR-позитивных больных НМРЛ продемонстрировали, что афатиниб достоверно улучшал ВБП со снижением риска прогрессирования заболевания и смерти на 27% в сравнении с гефитинибом

(11,0 и 10,9 мес., ОР 0,73, 95% ДИ, 0,57-0,95, р = 0,0165). Другая первичная конечная точка, время до прекращения лечения (ВПЛ), была выбрана с целью отразить «реальную клиническую практику» и рекомендации по лечению; многие пациенты продолжают лечение ингибиторами тиро-зинкиназы после рентгенологического прогрессирования в отсутствие клинического ухудшения, что было разрешено в этом исследовании. ВПЛ достоверно улучшалось при лечении афатинибом со снижением риска прекращения терапии на 27% (13,7 и 11,5 мес., ОР 0,73, 95% ДИ, 0,580,92, р = 0,0073) в сравнении с гефитинибом. Таким образом, афатиниб может иметь дополнительные клинические преимущества у 32% пациентов, которые продолжали лечение после рентгенологического прогрессирования. Также было отмечено, что ЧОО опухоли была достоверно выше на терапии афатинибом (70% в сравнении с 56%, р = 0,0083). Токсичность была сопоставимой у обоих препаратов, частота прекращения лечения, вследствие развития нежелательных явлений, была одинаковой в каждой группе (6,3%). Таким образом, афатиниб статистически значимо улучшал ЧОО и ВБП (в период наблюдения с 18 мес. отмечалось почти двукратное преимущество по данному показателю) со снижением риска прогрессирования заболевания и прекращения лечения на 27% в сравнении с гефитинибом. Это может отражать более широкий и устойчивый ингибирующий профиль афатиниба и его способность задерживать развитие возможных механизмов резистентности по сравнению с гефитинибом. Различия в основном не зависели от типа мутации, афатиниб в целом был более эффективен, чем гефитиниб как при делеции в 19 экзоне, так и при мутации L858R [16].

В исследовании III фазы LUX-Lung 5 авторами проведено сравнение эффективности афатиниба у больных НМРЛ, не ответивших как минимум на один режим химиотерапии или на эрлотиниб/гефитиниб. Изначально все пациенты получали монотерапию афатинибом, затем при стабилизации заболевания в течение 12 мес. и более происходило распределение на группы: комбинация афатиниб/пакли-таксел или монотерапия по решению исследователя.

Таблица 2. Анализ ОВ в зависимости от мутационного статуса гена EGFR (Del19/L858R) в исследованиях LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6

n/ОВ/ОР LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 LUX-Lung 3 и 6, объединенный анализ для частых мутаций (Del19/L858R)

Афатиниб Химиотерапия Афатиниб Химиотерапия Афатиниб Химиотерапия

n (Del 19) 203 (112) 104 (57) 216 (124) 108 (62) 419 212

ОВ (мес.) 31,6 28,2 23,6 23,5 27,3 24,3

ОР; р 0,78 (0,58-1,06); р = 0,109 0,83 (0,62-1,09); р = 0,1756 0,81 (0,66-0,99); р = 0,0374

ОВ при Del 19 33,3 21,1 31,4 18,4 31,7 20,7

ОР; р 0,54 (0,36-0,79); р = 0,0015 0,64(0,44-0,94); р = 0,0229 0,59 (0,45-0,77); р = 0,0001

ОВ при L858R — — — — 22,1 26,9

ОР; р — — 1,25 (0,92-1,71); р = 0,160

ОР — отношение рисков; ОВ — общая выживаемость; р — вероятность; п — количество пациентов

Таксаны были назначены 50% пациентам из группы выбора исследователя. 202 пациента с прогрессированием заболевания после клинической эффективности афатиниба были рандомизированы в группу афатиниба и паклитаксела (n = 134) или монохимиотерапии (n = 68). Отмечалось улучшение ВБП со снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 40% (5,6 мес. и 2,8 мес., ОР 0,60, 95% ДИ 0,43-0,85, р = 0,003). Тенденция преимущества афатиниба наблюдалась и в отношении ЧОО (32,1 против 13,2%, р = 0,005) на фоне комбинированной терапии афатинибом и паклитакселом [17, 18]. Афатиниб в комбинации с паклитак-селом улучшал ВБП и ЧОО по сравнению с монохимиотерапией у пациентов с приобретенной резистентностью к эрлотинибу/гефитинибу и прогрессированием заболевания на фоне терапии афатинибом после первоначальной эффективности. LUX-Lung 5 является первым проспективным исследованием для демонстрации эффективности постоянного таргетного действия на рецепторы семейства ErbB после прогрессирования заболевания по сравнению с переходом на монохимиотерапию.

В настоящее время афатиниб рекомендован в качестве первой линии терапии пациентов с НМРЛ и наличием мутаций гена EGFR в 19 или 21 экзонах. Также афатиниб может применяться во второй линии лечения EGFR-позитивных больных НМРЛ, если препарат ранее не применялся [19]. Препарат включен в Клинические рекомендации по онкологии под редакцией академика РАН М.И. Давыдова. Также афатиниб рекомендован к применению наиболее крупными и значимыми ассоциациями онкологов, такими как Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого Ассоциации онкологов России (2014 г.), рекомендации «Немелко-клеточный рак легкого» Национальной Всеобщей Онкологической Сети NCCN (National Comprehensive Cancer Network, США) версия 4. 2016; клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO -European Society for Medical Oncology) по диагностике, лечению и наблюдению пациентов с метастатическим НМРЛ; обновленные практические рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO -American Society of Clinical Oncology) [20, 21, 22, 23].

Данные об эффективности и переносимости афатиниба представлены главным образом по результатам международных клинических исследований, локальный опыт применения препарата в Российской Федерации все же ограничен. В связи с этим собственный опыт работы с ингибитором тирозинкиназы EGFR 2-го поколения представляет определенный интерес для практических онкологов в Российской Федерации.

На базе отделения клинических биотехнологий ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России применение афатиниба в клинической практике ведется с 2013 г. За период с 2013 по 2016 г. терапию афатинибом получили 55 пациентов. Характеристика больных представлена в таблице 3.

В выборке пациентов по половому признаку преобладали женщины, ранее не курившие, в 90% случаев морфологический тип опухоли соответствовал аденокар-

циноме, и мутация в гене EGFR чаще была представлена Del19, что согласуется с литературными данными. Большая часть больных (70,9%) имели диссеминированный опухолевый процесс, почти у половины пациентов наблюдались метастазы в легкие, у 29% диагностирован злокачественный плевральный выпот, 16,4% имели метастазы в печени, у 14,5% исходно выявлены метастазы в головном мозге. Афатиниб в первой линии лечения применялся у 63,6% больных, еще 30,9% ранее получали 1-й режим химиотерапии, 5,5% пациентов — 2-й линии химиотерапии. Одна пациентка в 1-й линии лечения получала гефи-тиниб, который был отменен по причине гепатотоксич-ности (повышение уровня трансаминаз) 3-4-й степени с последующей заменой на афатиниб.

Оценка эффективности терапии афатинибом производилась в соответствии с критериями RECIST 1.1, эффект лечения возможно было оценить у 51 пациента (табл. 4). Время наблюдения составило 33 мес.

Частота объективного ответа составила 62,7% при контроле роста опухоли в 94,1%. У 2 больных зарегистри-

Таблица 3. Характеристика EGFR-позитивных пациентов, получающих афатиниб

Параметры Число больных (п = 55)

Пол, п (%) • мужской • женский 12 (21,8%) 43 (78,2°%)

Возраст, медиана, диапазон 61 (30-86)

Статус курения, п (%) • никогда не курили • курили в прошлом • продолжают курить 42 (76,4%) 7 (12,7%) 6 (10,9%)

Стадия заболевания, п (%) • 1Ь-ШЬ • IV 16 (29,1%) 39 (70,9%)

Морфологический тип, п (%) • аденокарцинома • плоскоклеточный • смешанный 50 (90,9%) 4 (7,3%) 1 (1,8%)

Локализация первичной опухоли, п (%) • центральная • периферическая 13 (23,6%) 42 (76,4%)

Локализация метастазов, п (%) • печень • плевральный выпот • надпочечник • головной мозг • легкие • кости • нерегионарные л/у 9 (16,4%) 16 (29%) 4 (7,3%) 8 (14,5%) 24 (43,6%) 19 (34,5%) 3 (5,5%)

Предыдущие линии химиотерапии • 0 • 1 • 2 35 (63,6%) 17 (30,9%) 3 (5,5%)

Мутации гена EGFR, экзон, п (%) • 18 • 19 • 20 • 21 1 (1,8%) 35 (63,7%) 2 (3,6%) 17 (30,9%)

Таблица 4. Эффективность лечения

Показатель Число больных (n = 51), %

Полный эффект 2 (3,9%)

Частичный эффект 30 (58,8°%)

Стабилизация 16 (31,4%)

Прогрессирование 3 (5,9%)

Объективный эффект 32 (62,7%)

Контроль роста опухоли 48 (94,1%)

рован полный эффект лечения. У одной пациентки с редкими точечными мутациями в 18 экзоне гена EGFR (р£709Л; р^719Л) сохраняется частичный эффект на терапии афатинибом в течение 30 мес.

Медиана ВБП в объединенной группе больных составила 18,0 мес. (рис. 1). Среди пациентов с часто встречающимися мутациями гена EGFR ^е119 и L858R) медиана ВБП не отличалась и составила 17,8 мес.

При подгрупповом анализе в зависимости от типа мутации гена EGFR ^е119 и L858R) достоверных различий в медиане ВБП в нашем исследовании достигнуто не было (15,0 и 18,0 мес. соответственно, р = 0,94). Однако отмечено преимущество в показателе двухлетней ВБП в группе больных с DeL19 по сравнению с L858R (38 и 15% соответственно) (рис. 2).

Стартовая доза афатиниба, назначаемая пациентам, составила 40 мг/сут, однако у 4 больных изначально начата терапия в редуцированной дозе (30 мг/сут) по решению врача-исследователя. Степень выраженности нежелательных явлений оценивалась в соответствии с общепринятыми критериями СТС AE (версия 4.0), расчет токсичности произведен на число пациентов (п = 55) (табл. 5).

На фоне терапии афатинибом наиболее часто регистрировались такие нежелательные явления, как сыпь, диарея и паронихии, встречающиеся в той или иной степени выраженности более чем у половины пациентов. Несколько

Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования в объединенной группе больных. Метод Каплан — Мейера

Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования, подгрупповой анализ. Метод Каплан — Мейера

Выживаемость без прогрессирования для групп DEL19 и L858R

S*

т

3

о s

I

g_0G С

rt |

1 0 4 X 0JS J3

I

« 0 2

От — nan ISS8S

—

i a—.

о-, 1 i !

• Ъ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

v —

10

15

20 25 30 35 <10 45 50

Выживаемость, месяцы

реже отмечены сухость кожи, трещины и конъюктивит. У всех больных токсичность не превышала 3-й степени, нежелательных явлений 4-й степени зарегистрировано не было. Токсичность 3-й степени или 2-й степени длительностью более 7 дней, несмотря на симптоматическую терапию, требовала временного прекращения приема препарата и возобновления приема с редукцией дозы на 1-ю ступень после регрессии нежелательного явления. В целом редукция дозы афатиниба до 30 мг/сут требовалась 19 (34,5%) пациентам, до 20 мг/сут — 9 (16,4%) больным. Наиболее частой причиной редукции дозы препарата было развитие паронихий — у 12 больных (21,8%), что существенно ухудшало качество жизни пациентов. Второй по частоте причиной редукции дозы была зарегистрирована кожная токсичность (главным образом сыпь) — 9 (16,4%) пациентов. Выраженная диарея 3-й степени вызвала необходимость снижения дозы препарата у 3 (5,5%) пациентов. Еще 2 больным (3,6%) доза афатиниба была редуцирована по причине конъюктивита и 2 (3,6%) пациентам по причине развития мукозита. Гематологической токсичности в нашем исследовании зафиксировано не было. У пациентки с ранее наблюдавшейся тяжелой гепатотоксичностью 3-4-й степени на фоне приема гефитиниба во время терапии афатинибом подъема уровня трансаминаз отмечено не было. В целом переносимость препарата была удовлетворительной даже у пожилых больных, нежелательные явления > 2-й степени обычно быстро регрессировали после временной отмены и последующей редукции дозы афатиниба. Случаев прекращения терапии афатининбом по причине токсичности в нашем исследовании зарегистрировано не было.

На момент анализа прогрессирование заболевания зарегистрировано у 34 (61,8%) больных. В подавляющем большинстве случаев прогрессирование проявлялось в виде продолженного роста опухоли и/или появления новых очагов в легких у 25 (73,5%) пациентов. Изолированное метастатическое поражение головного мозга диагностировано у 4 (7,3%) больных. Последующая

шллхп\А/|ч® Новый уровень эффективности терапии ‘ »’У I г 1-й линии местнораспространенного или

афатиниб метастатического НМРЛ с мутациями ЕвРВ1’2

1-й необратимый ингибитор рецепторов семейства ErbB3

Терапия местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR М+)3; терапия местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины4

1 -й ингибитор тирозинкиназы, достоверно увеличивающий общую выживаемость (ОВ) в группе частых мутаций EGFR (del19/L858R) по сравнению со стандартной химиотерапией5

Беспрецедентное увеличение общей выживаемости более чем на 1 год по сравнению с химиотерапией у пациентов с частой мутацией dell 95

ЛЕЧЕНИЕ

ДИАГНОЗ

ВБП — выживаемость без прогрессирования;

OB — общая выживаемость.

ЭФФЕКТИВНА

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ГИОТРИФ* (в сокращении}

Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции по медицинскому применению препарата ГИОТРИФ*. Регистрационное удостоверение: ЛП-002275. Торговое наименование: ГИОТРИФ*. МНН: афатиниб. Лекарственная форма и <ч

состав: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг,40 мг и 50 мг. Активное вещество: афатиниба дималеат. Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор. Показания к применению. П/10ТРИФ* показан в 2

качестве монотерапии для лечения; местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR; местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного 5

НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины. Противопоказания: гиперчувствительностъ к а<ратинибу или к любому компоненту препарата; тяжелые нарушения функции печени; детский возраст до 18 лет; Т

беремен ностьипериод грудного вскармливания.С осторожностью: кератит; язвенны и кератит; вы раженная сухость глаз; и нтерсти циальная болезнь легких; нарушен ия фракци и выброса левого желудочка; сопутствующие заболевай ия сердца; непереносимость галактозы, §

синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы. Способ применения и дозы: таблетки принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи или спустя 3 часа после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой. У ^

пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на шпации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз вдень. У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, о=

В а нее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EüFR, составляет 50 мг один раз в день. У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз вдень, ечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг. Побочное действие: диарея, тошнота, рвота, стоматит, хейлит,диспепсия,

панкреатит; кровотечениеизноса,ринорея,интерстициальнаяболезньлегких;повышениеактивностиаланинаминотрансферазы (АЛЛ, аспартатами нотра нсферазы (ACT); сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи, ла дон но-подош венный синдром (эритродизестезия); _

нарушение вкусовой чувствительности;конъюнктивит, сухость глаз, кератит; спазмы мышц^ нарушение функции почек/почечная недостаточностъ; паронихия, цистит; снижение аппетита, обезвоживание, гипокалиемия; пирексия; уменьшение веса и др. Особые указания, f

Оценка статуса мутации EGFR: для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительныхрезультатов.Дйарея; профилактическое лечение диареи имеет £

важное значение, особенно в петые б недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать S

до максимально рекомендуемой. Кожные реакции: пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях х

(например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить и др. Форма выпуска. « Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг. По 30 таблеток во флакон из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги. Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Условия хранения.

Хранитьвплотноукупоренномфлаконев сухом, защищенном от света месте при температуре не вы ше 25 °С. Хранить в недоступ ном для детей месте. Срок годности: 3 года .Не использовать после истечения срока годности. Условия отиусю. Отпускается по рецепту. «

1. GI0TRIF Summary of Product Characteristics 2013.2. Sequist L.V., Yang J.C., Ya ma moto N. et al. Phase III Study of Afatinib or Cisp latin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. 3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гиотриф* (афатиниб) РУ ЛП-002275.4. Soria et al. ASCO 2015. Abstract 8002.5. Yang J., Sequist L. et al. Overall survival (OS) In patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring common (Del19/L858R) Epidermal Growth Factor Receptor mutations (EGFR mut): pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung б [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy. J Clin Oncol. 2014; 32 (suppl; abstr 8004): 5s. Abstract #8004 presented at 2014 ASCO Annual Meeting — абстракт и доклад на конгрессе.

ООО «Берингер Ингельхайм» 125171, РФ, Москва, Ленинградское шоссе, д. 16 А, стр. 3 Тел +7 (495) 544 5044

ВРЕМЯ ДЕЙСТВОВАТЬ (f) Boehringer

ОНКОЛОГИЯ БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ Ш§6Ш61ГП

QE)

(афатиниб) таблетки

БОЛЬШЕ НАДЕЖДЫ

Таблица 5. Токсичность проводимого лечения

Нежелательное явление 1-я степень, число больных 2-я степень, число больных 3-я степень, число больных

Сыпь 18 (32,7%) 12 (21,8%) 6 (10,9%)

Диарея 20 (36,4°%) 13 (23,6%) 3 (5,5%)

Мукозит 9 (16,4%) 4 (7,3%) 4 (7,3%)

Паронихии 4 (7,3%) 13 (23,6%) 3 (5,5%)

Сухость кожи 15 (27,3%) 3 (5,5%) 0

Трещины кожи 6 (10,9%) 8 (14,5%) 1 (1,8%)

Конъюктивит 3 (5,5%) 6 (10,9%) 1 (1,8%)

линия химиотерапии (как правило, платиносодержащими режимами) и дистанционная лучевая терапия на весь объем головного мозга, при наличии симптомных метастазов, проведены 24 пациентам.

В заключение отметим, что ингибитор тирозинкиназы гена EGFR 2-го поколения афатиниб доказал свою эффективность в рандомизированных клинических исследованиях в терапии EGFR-позитивных больных НМРЛ по срав-

нению со стандартной химиотерапией, обладая преимуществом как по непосредственным, так и по отдаленным результатам. В исследовании, проведенном на базе ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ЧОО на терапии афатинибом составила 62,7%, что сопоставимо с результатами рандомизированных клинических исследований (_иХ-_ипд 3 и _иХ-_ипд 6). ВБП в объединенной группе больных была равна 18,0 мес., что в целом оказалось выше литературных данных. В подгрупповом анализе ВБП среди мутаций DeL19 и L858R статистически достоверных различий получено не было (15,0 и 18,0 мес., соответственно, р = 0,94), но показано преимущество в двухлетней ВБП в группе DeL19 (38% и 15%, соответственно). Профиль переносимости препарата соответствовал результатам рандомизированных клинических исследований, основными нежелательными явлениями были диарея, кожная токсичность (сыпь, паронихии) и мукозиты, что потребовало редукции дозы препарата у одной трети пациентов. Случаев отмены афатиниба по причине непереносимой токсичности в нашем исследовании зафиксировано не было. В целом афатиниб обладал управляемым профилем токсичности и улучшал качество жизни больных, что позволяет рассматривать его в качестве препарата выбора для терапии EGFR-позитивных больных НМРЛ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Imyanitov EN, Demidova IA, Gordiev MG et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Molecular Diagnosis & Therapy, 2016 Aug, 20(4): 401-6.

2. Reguart N, Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine-kinase inhibitors. 10.2217/ FON.15.15 © 2015 Future Medicine Ltd.

3. Mok T, Wu Y-L, Throngprasert S et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine. 2009, 361: 947-957.

4. Han JY, Park K, Kim SW et al. First-signal: first-line single-agent Iressa versus gemcitabine and cispl-atin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung; Journal of Clinical Oncology, 2012, 30: 1122-8. doi: 10.1200/JC0.2011.36.8456.

5. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJT0G3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, 2010, 11: 121-128.

6. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for Non-Small-Cell lung cancer with mutated EGFR. The New England Journal of Medicine, 2010, 362: 2380-2388.

7. Zhou C, Wu Y-L, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CT0NG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncology, 2011, 12: 735-742.

8. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standart chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology. 2012, 13: 239-246.

9. Chih-Hsin Yang J et al. Afatinib versus cispL-atin-based chemotherapy for EGFR mutationpositive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncology, 2015, 16(2): 141-151. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.

10. Solca F, Dahl G, Zoephel A, Bader G, Sanderson M, Klein C, Kraemer O, Himmelsbach F, Haaksma E, Adolf GR. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther, 2012,343: 342-350.

11. Li D, Ambrogio L, Shimamura T et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene, 2008, 27: 4702-11.

12. Modjtahedi H et al. A comprehensive review of the preclinical efficacy profile of the ErbB family blocker afatinib in cancer. Naunyn-Schmiede-berg’s Arch Pharmacol, 2014, 387: 505-521.

13. Горбунова ВА. Афатиниб — первый селективный необратимый ингибитор семейства ErbB. Эффективная Фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология, 2014, 2(37): 20-28./ Gorbunova V.A. Afatinib is the first selective non-reversible inhibitor of ErbB family. Effektivnaya Farmakoterapia. Onkologia, Gematologia I Radiologia, 2014, 2(37): 20-28.

14. Sequist L, Chih-Hsin Yang J, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastat-

ic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J. Clin. Oncol., 2013, 31: 3327-3334.

15. Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for fi rst-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15: 213-22.

16. Keunchil Park, Eng-Huat Tan et al. Afatinib versus gefi tinib as fi rst-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-

small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol, 2016, 17: 577-89.

17. Hall PE, Spicer J, Popat S. Rationale for targeting the ErbB family of receptors in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung. Future Oncol, 2015, 11(15): 2175-2191.

18. Schuler M, Yang JC-H et al. Afatinib beyond progression in patients with non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/ gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Annals of Oncology 00: 1-7, 2016. doi:10.1093/annonc/mdv597.

19. Онкология. Клинические рекомендации под редакцией академика РАН Давыдова М.И. Москва 2015/0ncology Clinical Recommendations ed. By Academician of RAS Davydov M.I.

20. «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого». Ассоциация онкологов России. Москва 2014г. http://www.oncology.ru/associa-tion/clinical-guidelines/2014/small-cell-lung-cancer/. Federal Clinical Recommendations on Diagnostics and Therapy of Pulmonary Cancer. Russian Oncologist Association. Moscow 2014. http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2014/small-cell-lung-cancer/

21. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology «Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2016. http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/pdf/nscl.pdf.

22. Reck M, Popat S et al. ESMO Clinical Practice Guidelines: Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. Ann Oncol, 2014, 25(suppl 3): iii27-iii39. http://www.esmo.org/Guidelines/Lung-Cancer/ Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer.

23. Masters GA, Temin S et al. Systemic Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Published online ahead of print at www.jco.org on August 31, 2015. doi:10.1200/Jœ.2014.60.6624 Clin Oncol, 33. © 2015 by American Society of Clinical Oncology.