Антибиотик мирамин инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 29.11.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Аналоги (синонимы) препарата Меронем^®

Механизм действия

Меропенем представляет собой карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения, устойчивый к действию бета-лактамаз. Бактерицидная активность меропенема обусловлена ингибированием синтеза бактериальной клеточной стенки.

Меропенем быстро проникает через клеточную стенку большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (PBP). Имеет наибольшее сродство к PBP 2 Escherichia coli , PBP 2 и 3 Pseudomonas aeruginosa и 1, 2 и 4 Staphylococcus aureus.

Меропенем стабилен в присутствии большинства сериновых бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Микробиология

Чувствительность конкретного изолята in vitro к меропенему должна определяться стандартными методами. Интерпретация результатов теста in vitro должна производиться в соответствии с существующими рекомендациями по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии. Было показано, что меропенем активен в отношении приведенных ниже микроорганизмов при указанных в поле «Показания» клинических инфекциях.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Prevotella bivia.

Опубликованная литература по медицинской микробиологии описывает чувствительность к меропенему in vitro многих других видов бактерий. Однако клиническая значимость результатов in vitro должна быть подтверждена местными экспертами по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии и соответствующими клиническими рекомендациями. Клиническая безопасность и эффективность меропенема не были установлены для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter aerogenes.

На показатели минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации мало влияют изменения концентрации инокулята от 10⁴ до 10⁸ КОЕ/мл или проведение исследований в бульоне, скорректированном по рН в диапазоне 5–7, или в тестовой среде, дополненной 50% человеческой сывороткой. При рН 8 увеличение МПК и МБК наблюдалось только в отношении P.aeruginosa.

Постантибиотические эффекты меропенема в течение ≥0,5 ч после применения антибиотика были получены у 87% всех протестированных штаммов, включая штаммы Enterobacteriaceae, грамположительные аэробные бактерии, B.fragilis и in vivo у мышей с нейтропенией, инфицированных P.aeruginosa.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов синегнойной палочки и энтеробактерий. Меропенем и ванкомицин действуют синергически против некоторых энтерококков и коагулазаположительных и коагулазаотрицательных штаммов стафилококков, в т.ч. устойчивых к метициллину. Эти тесты in vitro показывают отсутствие антагонистического действия меропенема с аминогликозидами или ванкомицином против грамотрицательных и грамположительных аэробов соответственно.

Резистентность

Меропенем активен в отношении многих бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Меропенем был активен против бактерий с известными механизмами резистентности, например, S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae или M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу, H.influenzae, которые устойчивы к ампициллину или продуцируют бета-лактамазу, и S.pneumoniae, которые устойчивы к пенициллину. Меропенем обладает высокой активностью в отношении штаммов стафилококков, энтеробактерий и P.aeruginosa, экспрессирующих плазмидные или хромосомно кодируемые бета-лактамазы. Он не подвержен воздействию при тестировании против штаммов энтеробактерий, содержащих переносимые (опосредованные плазмидой) бета-лактамазы, которые гидролизуют цефтазидим, цефотаксим и другие цефалоспорины третьего поколения.

Последовательный пассаж с меропенемом  не приводил к появлению резистентных штаммов S.aureus. В то же время 10 последовательных пассажей с меропенемом повышали значения МПК для каждого штамма K.pneumoniae, E.cloacae или S.marcescens, в двух дальнейших исследованиях не удалось с помощью точечной мутации отобрать энтеробактерии с повышенными значениями МПК.

Бактериальная резистентность к меропенему может быть вызвана одним или несколькими следующими факторами: сниженной проницаемостью внешней мембраны грамотрицательных бактерий (из-за снижения выработки поринов), сниженным сродством к целевым PBP, повышенной экспрессией компонентов эффлюксного насоса и выработкой бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Чувствительность

По возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты тестов на чувствительность in vitro к используемым в местных медицинских учреждениях противомикробным ЛС в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности к внутрибольничным и внебольничным патогенам. Эти отчеты должны помогать врачу в выборе наиболее эффективного противомикробного ЛС.

Методы разведения. Для определения МПК антимикробных ЛС используют количественные методы. Полученные значения МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным ЛС. МПК должна определяться с использованием стандартизированной процедуры, основанной на методе разведения (бульон или агар) или эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка меропенема.

Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметров зон, обеспечивают воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным ЛС. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используют бумажные диски, пропитанные 10 мкг меропенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к меропенему.

Анаэробные методы. Для анаэробных бактерий чувствительность к меропенему, выраженная в значениях МПК, должна определяться стандартизированными методами испытаний.

Таблица 1

Критерии интепретации чувствительности микроорганизмов к меропенему¹

¹ S — чувствительный, I — умеренно резистентный, R — резистентный.

² Критерии интерпретации для энтеробактерий и P. aeruginosa основаны на режиме дозирования 1 г каждые 8 ч.

³ Если значения МПК не совпадают с приведенными в таблице, необходима дальнейшая лабораторная проверка.

⁴ Критерии интерпретации результатов диско-диффузионного метода (диаметр зоны) для тестирования Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae и Streptococcus pyogenes не установлены. Следует использовать результаты методов разбавления (определение МИК).

⁵ Значения МПК с использованием кровяного агара для бруцелл или агара Уилкинса-Чалгрена считаются эквивалентными, основываясь на опубликованных результатах, полученных in vitro и в многоцентровом межлабораторном исследовании для этих антимикробных ЛС.

Чувствительность стафилококков к меропенему может быть оценена из анализа данных по пенициллину и либо цефокситину, либо оксациллину.

Контроль определения чувствительности

Стандартизированные процедуры тестирования на чувствительность требуют использования контрольных образцов микроорганизмов для технической проверки процедур тестирования.

Таблица 2

Допустимые диапазоны пармаетров контроля качества при тестировании на чувствительностть (CLSI 2013)

¹ МПК при разведении на агаре.

² МПК при разведении в бульоне.

Фармакокинетика

Фармакокинетика меропенема типична для парентеральных бета-лактамных антибиотиков, которые незначительно связываются с белками плазмы крови и преимущественно выводятся почками.

Меропенем демонстрирует биэкспоненциальную фармакокинетику после в/в введения здоровым взрослым добровольцам с нормальной функцией почек. Имеется фаза быстрого распределения, за которой следует фаза терминального выведения с T_1/2 примерно 1 ч. Фармакокинетические параметры меропенема после однократной инфузии приведены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры меропенема у здоровых добровольцев (коэффициент вариации) после однократной в/в инфузии в течение 30 мин

AUC меропенема в сыворотке крови увеличивается примерно в 5,5 раза в диапазоне доз от 500 мг до 2 г. Выраженных изменениий фармакокинетических параметров не наблюдается. Однако при введении более высоких доз наблюдается снижение почечного клиренса, вероятно, из-за перегрузки канальцевого клиренса. Эти изменения кинетических параметров не имеют клинического значения для здоровых взрослых.

При введении меропенема в течение 5 мин по сравнению с 30-минутной инфузией не было выявлено существенных изменений в фармакокинетике. C_max меропенема в плазме крови увеличивалась в 2 раза после болюсного введения, но через 1 ч после введения концентрация в плазме крови при обеих скоростях введения была одинаковой

Многократное введение меропенема здоровым добровольцам не приводит к его накоплению и изменению фармакокинетики после повторного введения (таблица 4).

Таблица 4

Фармакокинетические параметры меропенема у здоровых добровольцев после многократных в/в инфузий в дозе 1000 мг¹

¹ Среднее значение (коэффициент вариации). 25 инфузий продолжительностью 60 мин с интервалом 6 ч в течение 7 дней.

Распределение

При завершении 30-минутной в/в инфузии однократной дозы меропенема у здоровых добровольцев мужского пола средняя C_max в плазме составляет приблизительно 23 мкг/мл для дозы 500 мг, 49 мкг/мл для дозы 1 г и 115 мкг/мл для дозы 2 г. Средние значения концентрации меропенема в плазме крови в зависимости от времени после однократной 30-минутной инфузии представлены в таблице 5.

При в/в болюсном введении меропенема в течение 5 мин здоровым добровольцам мужского пола среднее значение C_max в плазме крови составляет приблизительно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.

Таблица 5

Концентрация меропенема в плазме крови в зависимости от времени после однократной 30-минутной инфузии у добровольцев¹

¹ ND — не обнаруживается; − не измерялась.

Меропенем распределяется в тканях организма в концентрациях, достаточных для лечения наиболее часто встречающихся очаговых инфекций.

Однако имеются сложности при проникновении в спинномозговую или внутриглазную жидкость при отсутствии воспаления в этих местах. У детей и взрослых с бактериальным менингитом концентрация меропенема в спинномозговой жидкости после в/в введения рекомендуемых доз превышает концентрацию, необходимую для подавления восприимчивых бактерий.

В таблице 6 приведены концентрации меропенема в отдельных тканях и жидкостях организма.

Таблица 6

Концентрация меропенема в отдельных тканях или жидкостях организма (зарегистрированная C_max)

¹ Через 1 ч, если не указано иное, среднее значение (коэффициент вариации).

² У детей от 5 мес до 8 лет.

³ У детей от 1 мес до 15 лет.

Метаболизм и выведение

Меропенем выводится преимущественно путем почечной экскреции в сочетании с КФ и активной канальцевой секрецией.

При дозе 500 мг средний уровень меропенема в плазме снижается до 1 мкг/мл или менее чем через 6 ч после введения.

Исследования in vitro показывают, что меропенем устойчив к почечной дегидропептидазе человека. Этот вывод подтверждается экскрецией меропенема с мочой, которая обычно составляет от 60 до 70% введенной дозы. Таким образом, нет необходимости в совместном применении ингибитора дегидропептидазы-1 с меропенемом.

Связывание меропенема с белками плазмы крови низкое, примерно 2%. Поэтому скорость почечной фильтрации должна приближаться к СКФ. Однако значения почечного клиренса, как правило, превышают измеренное или рассчитанное значение СКФ, разница обусловлена активной канальцевой секрецией меропенема.

Гидролиз бета-лактамной связи может происходить либо химически в растворе, либо биологически под воздействием ферментов. Снижение внепочечного клиренса меропенема, которое происходит по мере снижения функции почек, позволяет предположить, что почка может быть местом метаболизма. Тенденция к снижению внепочечного клиренса меропенема, наблюдаемая при одновременном применении меропенема с пробенецидом, указывает на то, что проксимальный почечный каналец может быть вовлечен в метаболизм меропенема.

Единственным идентифицированным метаболитом меропенема является ICI 213689, который образуется в результате гидролиза бета-лактамной связи и является бактериологически неактивным. У здоровых людей кажущийся T_1/2 ICI 213689 был больше, чем у меропенема, примерно на 2,3 ч (диапазон 1,8–2,8 ч). AUC для ICI 213689 составлял приблизительно 10% от AUC для меропенема, показывая, что экспозиция циркулирующего метаболита невелика у субъектов с нормальной функцией почек.

Введение пробенецида с меропенемом не изменило T_1/2 ICI 213689 в моче. Экспозиция  ICI 213689, по-видимому, не изменяется при повторном введении меропенема, и нет никаких существенных изменений в экскреции ICI 213689 после повторного введения меропенема у лиц с нормальной функцией почек.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 меропенема составляет примерно 1 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение не менее 5 ч при дозе 500 мг. Метаболизм и выведение меропенема изучали с помощью введения ¹⁴C-меченного меропенема. Радиоактивное вещество очень быстро выводилось из организма, причем 95,4% дозы выводилось с мочой через 8 ч после приема. Такое быстрое выведение согласуется с наблюдаемым отсутствием накопления при многократном дозировании. В целом 99% дозы было выведено с мочой, а еще 2,1% — с калом.

Многократное введение меропенема здоровым добровольцам вызывало увеличение, уменьшение или отсутствие изменений в фекальной флоре, в зависимости от организма. Изменения были незначительными и обратимыми после прекращения применения меропенема. Меропенем присутствует в желчи в концентрациях до 25 мкг/мл. Это выделение с желчью небольшой доли дозы в качестве активного антибиотика может объяснить как незначительное нарушение фекальной флоры, так и выявление радиоактивности в кале.

Особые группы населения

Дети (≥3 мес). Фармакокинетика меропенема у младенцев и детей старше 2 лет обычно аналогична таковой у взрослых, за исключением того, что T_1/2 увеличивается примерно вдвое, до 1,75 ч, в младшей возрастной группе (3–5 мес). T_1/2 меропенема составлял примерно 1,5 ч у детей в возрасте от 3 мес до 2 лет. Фармакокинетика для детей линейна при дозах 10, 20 и 40 мг/кг, а C_max в плазме крови и значения AUC аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых взрослых добровольцев после применения доз 500 мг, 1 и 2 г соответственно.

Увеличение T_1/2 и V_d меропенема у лиц младшего возраста согласуется со снижением функции почек и увеличением объема внеклеточной жидкости у младенцев этого возраста. Интервал дозирования 8 ч считается приемлемым даже в возрастной группе от 3 до 5 мес.

В целом дозировка меропенема в мг на 1 кг массы тела подходит для младенцев и детей.

Таблица 7

Средние значения фармакокинетических параметров меропенема у детей (коэффициент вариации)

¹ Значения V_ss и плазменного клиренса стандартизированы по массе тела.

Пожилой возраст (≥65 лет). У пожилых людей наблюдаются изменения в фармакокинетике меропенема и ICI 213689, которые отражают связанное с возрастом снижение функции почек. Может потребоваться снижение дозы в зависимости от функции почек.

Таблица 8

Фармакокинетические параметры меропенема у здоровых пожилых и молодых людей (500 мг, введение в течение 30 мин)

Нарушение функции печени. Исследование у пациентов с алкогольным циррозом печени не показало влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема.

Нарушение функции почек. Меропенем выводится преимущественно почками, и изменения функции почек изменяют фармакокинетику меропенема.

Фармакокинетические исследования меропенема у пациентов с почечной недостаточностью показали, что плазменный клиренс меропенема коррелирует с Cl креатинина. У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы. Фармакокинетическое исследование меропенема у пожилых пациентов с почечной недостаточностью показало, что снижение плазменного клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением Cl креатинина.

Снижение клиренса меропенема хорошо коррелирует с Cl креатинина и согласуется во всех исследованиях. Даже у пациентов с нарушением функции почек нет изменений в фармакокинетике меропенема из-за многократного приема, когда он дозируется надлежащим образом. Метаболит накапливается при повторных дозах, клиническая значимость этого наблюдения неизвестна. Физиологическое снижение функции почек в связи с возрастом и нарушение функции почек в результате заболевания оказывают аналогичное влияние на клиренс меропенема.

Токсичность

Значения ЛД₅₀ для различных видов животных приведены в таблице 9.

Таблица 9

Острая токсичность меропенема

В исследованиях на хроническую токсичность группам из 24 самцов и 24 самок крыс линии Alpk:APfSD (производные от Вистар) вводили меропенем в дозах 60, 240 и 1000 мг/кг/сут в течение 6 мес. Снижение массы яичников и увеличение массы надпочечников, слепой кишки и селезенки, а также активности АЛТ наблюдались при всех дозах. Снижение уровня АСТ наблюдалось при дозе 1000 мг/кг/сут. Эти изменения были связаны либо с изменениями иммунной активности, либо с микробным статусом животных из-за антибиотической активности меропенема и повреждения тканей и воспаления в результате повторного в/в введения в течение шестимесячного периода. Группам из 3 или 4 собак породы бигль вводили меропенем в дозе 1, 20, 60, 240 или 500 мг/кг/сут в течение 6 мес. Увеличение массы печени и активности ЩФ в сыворотке крови происходило при дозах более 20 мг/кг/сут, однако патологических изменений или функциональных отклонений не наблюдалось.

В исследованиях на репродуктивную токсичность 4 группам из 22 самцов и 22 самок крыс линии Alpk:APfSD вводили в/в меропенем в дозах 0, 240, 500 или 1000 мг/кг/сут. Самцы подвергались воздействию в течение 11 нед до и в течение всего периода спаривания. Самки подвергались воздействию в течение 2 нед до спаривания и до восьмого дня беременности. Не выявлено влияния на спаривание, беременность или жизнеспособность плода. Беременные животные, получавшие дозу 300 мг/кг в течение 2 последовательных дней, демонстрировали нормальную прибавку в весе без признаков аномальной цитологии влагалища или кровотечения. На плодовитость крыс влияния не было. Один мертвый плод был обнаружен в общей сложности в 55 случаях, что свидетельствует о том, что меропенем не оказывал абортивного эффекта. Применение меропенема у самцов в течение 4 дней не привело к значительным изменениям массы семенных пузырьков при вскрытии на 5-й день.

В тератологических исследованиях не выявлено доказательств эмбриотоксичности или тератогенности и влияния на функциональные способности животных поколения F1, признаков токсичности для матери, эмбрионов. Было показано, что меропенем проникает через плаценту.

Мутагенность

Не выявлено доказательств мутагенного потенциала в тестах на обратную мутацию и частоту индуцированных мутаций у S.typhimurium и E.coli, на мутации генов в культивируемых клетках млекопитающих, цитогенетических тестах in vitro и микроядерном тесте у мышей. Все исследования in vitro проводились с системой метаболической активации (S-9) и без нее. Все дозы были максимально возможными на основании предварительных исследований, за исключением микроядерного теста, который проводился до дозы, которая была смертельной при исследованиях острой токсичности (до 2500 мг/кг в/в).

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами указанных микроорганизмов:  

— внебольничная пневмония нижних дыхательных путей, вызванная Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);

— внутрибольничная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Escherichia coli, Haemophilus influenzae (штаммы, не продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa;

— осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens;

— осложненные внутрибрюшные инфекции, вызванные Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens и Peptostreptococcus species;

— гинекологические инфекции, вызванные Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Escherichia coli, Prevotella bivia и Peptostreptococcus species;

— воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Escherichia coli и Prevotella bivia (меропенем не обладает активностью против Chlamydia trachomatis, если ожидается появление этого патогена, требуется дополнительные противомикробные ЛС);

— неосложненные инфекции кожи и подкожных тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Escherichia coli;

— осложненные инфекции кожи и подкожных тканей, за исключением инфицированных ожогов, вызванные Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками группы Viridans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Peptostreptococcus species и Bacteroides fragilis;

— бактериальный менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу) и Neisseria meningitidis (имеются ограниченные данные об эффективности меропенема у взрослых при лечении бактериального менингита. Поддержка показаний к менингиту у взрослых в значительной степени обеспечена данными для педиатрических пациентов);

— бактериальная септицемия, вызванная Escherichia coli.

Достоверных и строго контролируемых исследований применения меропенема у беременных женщин не проводилось. Меропенем следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для матери и плода.

Исследования репродуктивной функции были проведены на крысах и яванских макаках с применением доз, достигающих 1000 мг/кг/сут (примерно в 16 раз превышающих обычную дозу для человека — 1 г каждые 8 ч). Эти исследования не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на развитие плода, связанных с применением меропенема, хотя у крыс наблюдались незначительные изменения массы тела плода при применении в дозах от 240 мг/кг/сут и выше.

Сообщалось, что меропенем выделяется с грудным молоком. Меропенем не следует назначать женщинам, кормящим грудью, если только польза от его применения не оправдывает потенциальный риск для ребенка.

Общий обзор побочных реакций

Меропенем, как правило, хорошо переносится. Многие пациенты, получающие меропенем, относятся к тяжелобольным, имеют фоновые заболевания, физиологические отклонения и применяют одновременно другие сопутствующие ЛС. У таких пациентов трудно установить взаимосвязь между побочными эффектами и применением меропенема.

Серьезные побочные реакции включают иногда реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции), приводящие к смертельному исходу, и тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), которые требуют немедленного прекращения применения и проведения соответствующего лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением меропенема, при проведении клинических исследований были воспаление в месте инъекции, диарея, тошнота и рвота, а также сыпь. Наиболее часто регистрируемые отклонения лабораторных показателей включали повышение уровня АЛТ и АСТ и увеличение количества тромбоцитов.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и ее не следует сравнивать с частотой развития побочных реакций в другом клиническом исследовании. Информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации таких эффектов, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки частоты их возникновения.

Безопасность применения меропенема при различных бактериальных инфекциях, включающих пневмонию, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях кожи/подкожной жировой клетчатки, гинекологических инфекциях и менингите была оценена в рамках программы клинических исследований, в которых приняли участие 3187 взрослых пациентов и пациентов детского возраста.

Последующий обзор безопасности, основанный на расширенной базе данных клинических исследований с участием 4872 пациентов, получавших в/в или в/м меропенем (5026 случаев воздействия), в целом соответствовал более ранним выводам.

В таблице 10 представлены сводные данные о побочных действиях меропенема, отмечавшихся в клинических исследованиях. Эти побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связаны с применением меропенема (возможно, вероятно или определенно), регистрировались с частотой более 0,2% у 3187 пациентов, получавших меропенем в/в. Кроме того, указаны побочные реакции, которые отмечены только в расширенной базе данных клинических исследований с частотой более или равной 0,1%.

Таблица 10

Побочные реакции меропенема, отмечавшиеся с частотой ≥0,2% (n=3187) в клинических исследованиях или с частотой ≥0,1% только в расширенной клинической базе данных (n=4872)

¹ Классификация частоты рабочей группы CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences): очень часто (≥1/10; ≥10%); часто (≥1/100, <1/10; ≥1%, <10%); нечасто (≥1/1000, <1/100; ≥0,1%, <1%).

² Предпочтительные термины по классификации MedDRA.

³ Отмечено в расширенной базе данных клинических исследований с частотой ≥0,1%.

С меньшей частотой (<0,2%, n=3187) в клинических исследованиях отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз.

Со стороны ЖКТ: запор.

Общие нарушения и состояния в месте введения: боль в животе, озноб, инфекция, боль и отек в месте инъекции.

Со стороны обмена веществ и питания: периферические отеки.

Со стороны нервной системы: возбуждение, судороги, головокружение, галлюцинации, невропатия, извращение вкуса.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенная потливость.

Отклонения результатов лабораторных исследований, о которых сообщалось в клинических испытаниях исследователями как о возможных, вероятно или определенно связанных с применением меропенема и которые отмечались более чем у 0,2% пациентов, приведены в таблице 11.

Таблица 11

Неблагоприятные изменения показателей биохимического и клинического лабораторного исследования крови, отмечавшиеся с частотой ≥0,2% (n=3187)

¹ Предпочтительные термины по классификации MedDRA.

² Классификация частоты рабочей группы CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences): очень часто (≥1/10; ≥10%); часто (≥1/100, <1/10; ≥1%, <10%); нечасто (≥1/1000, <1/100; ≥0,1%, <1%).

Связанное с применением меропенема увеличение количества тромбоцитов (7%) чаще отмечалось у детей (≥3 мес), чем у взрослых.

Опыт пострегистрационных наблюдений

Во время применения меропенема после получения разрешения на медицинское применение были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о развитии этих реакций сообщило неизвестное число добровольцев, достоверно оценить их частоту невозможно. Нельзя исключить причинно-следственную связь их появления с применением сопутствующих ЛС и/или наличием других заболеваний.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения с кровотечением, гемолитическая анемия.

Со стороны ЖКТ: псевдомембранозный колит.

Гепатобилиарные нарушения: холестаз, гепатит.

Отклонения лабораторных показателей: гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны иммунной системы: тяжелые реакции гиперчувствительности в виде ангионевротического отека и анафилаксии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, такие как реакция на ЛС с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром, синдром лекарственноиндуцированной гиперчувствительности с эозинофилией), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Не проводилось других специальных исследований кроме изучения взаимодействия меропенема и пробенецида и вальпроевой кислоты.

Пробенецид. Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию меропенема, что приводит к увеличению Т_1/2 и концентрации меропенема в плазме крови. Совместное применение пробенецида и меропенема не требуется и не рекомендуется.

Вальпроевая кислота. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови на 60–100% примерно за 2 дня при одновременном ее применении с карбапенемами. В связи с быстрым прогрессированием и высокой степенью снижения уровня вальпроевой кислоты, применение меропенема у пациентов, принимающим вальпроевую кислоту, не поддается достаточному контролю и его следует избегать (см. «Меры предосторожности»).

Применение меропенема может привести к получению положительного результата при проведении прямого и непрямого теста Кумбса.

Симптомы: преднамеренная передозировка меропенема маловероятна, в то время как случайная передозировка более вероятна, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Максимальная доза меропенема, назначенная во время проведения клинических испытаний, составляла 2 г в/в каждые 8 ч взрослым пациентам с нормальной функцией почек и 40 мг/кг каждые 8 ч пациентам детского возраста с нормальной функцией почек. При применении меропенема в этих дозировках не наблюдалось побочных фармакологических эффектов.

Небольшой пострегистрационный опыт показывает, что в случае возникновения побочных эффектов при передозировке их профиль, как правило, соответствуют профилю побочных эффектов, описанному в разделе «Побочные действия».

Лечение: при возникновении передозировки следует прекратить применение меропенема и проводить общую поддерживающую терапию до тех пор, пока препарат не будет выведен из организма почками.

Меропенем и его метаболит легко поддаются диализу, эффективно удаляются с помощью гемодиализа, однако нет достоверной информации о целесообразности использования гемодиализа для лечения передозировки.

При в/в введении  ЛД₅₀ меропенема для мышей и крыс составляет более 2500 мг/кг и приблизительно 2000 мг/кг для собак.

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm

Общие меры

Чтобы уменьшить развитие резистетных бактерий и сохранить эффективность меропенем следует применять только для лечения инфекций, которые, доказанно или сильно подозревается, вызваны чувствительными бактериями. Информацию о культуре и ее чувствительности следует учитывать при выборе или модификации антибактериальной терапии. В отсутствие такой информации эмпирическому выбору терапии могут способствовать данные по местной эпидемиологии и особенностям чувствительности.

Применение меропенема может быть начато на основании клинического заключения до получения результатов тестирования чувствительности. Продолжение терапии должно быть пересмотрено на основе результатов бактериологических исследований и клинического состояния пациента. При лечении инфекций, вызываемых Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное тестирование на чувствительность.

Маловероятно, что назначение меропенема при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесет пользу пациенту, кроме того, это может привести к развитию резистетных бактерий.

Надлежащее применение меропенема должно основываться на местных данных о чувствительности, накопленных для ключевых бактериальных патогенов.

В некоторых регионах сообщалось о локализованных очагах инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенему. Распространенность приобретенной резистентности для отдельных видов со временем и для разных локаций может варьировать, и желательно иметь местную информацию об устойчивости, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией к эксперту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность применения меропенема, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнения.

Как и в случае с другими антибиотиками широкого спектра действия, длительное применение меропенема может привести к чрезмерному росту резистентных микроорганизмов. Необходимо проводить повторные обследования пациента. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры.

Меропенем не следует применять для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками.

При лечении инфекций, которые, достоверно или предположительно, вызваны синегнойной палочкой, рекомендуются более высокие дозы, основанные на фармакокинетическом/фармакодинамическом моделировании и моделировании вероятности
эффективного лечения для чувствительных  штаммов синегнойной палочки (МПК <2 мкг/мл).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у тяжелобольных пациентов с известными или подозреваемыми инфекциями нижних дыхательных путей, вызванными Pseudomonas aeruginosa.

Реакции гиперчувствительности

Серьезные и в некоторых случаях смертельные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) были зарегистрированы у пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, включая меропенем. Эти реакции с большей вероятностью могут возникать у лиц с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе (см. «Побочные действия»).

Имеются сообщения о пациентах с гиперчувствительностью к пенициллину в анамнезе, у которых наблюдались тяжелые реакции при лечении другими бета-лактамными антибиотиками. Перед началом применения меропенема следует тщательно изучить предыдущие реакции гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам и аллергенам. В случае возникновения аллергической реакции на меропенем следует немедленно прекратить его применение.

Анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина. Могут потребоваться оксигенотерапия, в/в введение стероидов, антигистаминные ЛС и восстановление проходимости дыхательных путей, включая интубацию.

Судороги

Меропенем, как и все бета-лактамные антибиотики, может вызывать развитие судорог. Снижение функции почек и поражение ЦНС могут увеличить риск возникновения судорог. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении меропенема у пациентов с этими факторами риска.

Развитие судорог наблюдалось во временной связи с применением меропенема.

Взаимодействие с вальпроевой кислотой. Одновременное введение карбапенемов, включая меропенем, пациентам, принимающим вальпроевую кислоту или комбинацию вальпроат натрия + вальпроевая кислота, может приводить к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может уменьшиться ниже терапевтического диапазона, что увеличивает риск прогрессирования судорог. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или комбинации вальпроат натрия + вальпроевая кислота может быть недостаточным для преодоления этого взаимодействия. Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты не рекомендуется (см. «Взаимодействие»). Для лечения инфекций у пациентов, чьи судороги хорошо контролируются вальпроевой кислотой, рекомендуется рассматривать другие антибактериальные ЛС. При необходимости применения меропенема следует рассмотреть возможность дополнительной противосудорожной терапии.

Заболевание, ассоциированное с Clostridium difficile (CDAD)

Сообщалось о развитии CDAD при применении многих антибактериальных средств, включая меропенем. CDAD может варьировать по тяжести от легкой диареи до колита с летальным исходом. Важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых наблюдается диарея или симптомы колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки после введения любого антибактериального средства. Сообщалось, что CDAD возникает в течение 2 мес после применения антибактериальных средств. Лечение антибактериальными средствами может изменить нормальную флору толстой кишки и привести к чрезмерному росту Clostridium difficile, которая продуцирует токсины A и B, способствующие развитию CDAD. Это заболевание может привести к развитию серьезных осложнений и летальному исходу. CDAD может быть невосприимчиво к противомикробной терапии. При постановке такого диагноза или подозрении на развитие CDAD следует начать соответствующее лечение. Легкие случаи CDAD обычно реагируют на прекращение приема антибактериальных средств, не направленных против Clostridium difficile. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть возможность применения инфузионных растворов и электролитов, белковых добавок и лечения антибактериальным средством с клинически доказанной эффективностью против Clostridium difficile. Хирургическое обследование следует проводить по клиническим показаниям, поскольку в некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

Другие меры предосторожности

У пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы в анамнезе следует контролировать функцию печени во время применения меропенема.

Особые группы пациентов

Дети (≥3 мес). Безопасность и эффективность применения меропенема у детей 3 мес и старше были доказаны. Меропенем не рекомендуется применять у детей до 3 мес. Эффективность применения меропенема у педиатрических пациентов с бактериальным менингитом подтверждается данными достоверных и строго контролируемых исследований у пациентов детского возраста. Применение меропенема у пациентов детского возраста по всем другим показаниям, перечисленным в разделе «Показания», подтверждается данными достоверных и строго контролируемых исследований у взрослых пациентов с дополнительными данными фармакокинетических исследований у детей и контролируемых клинических испытаний у пациентов детского возраста. Имеется недостаточно данных для подтверждения применения меропенема у детей для лечения внутрибольничной пневмонии, сепсиса и сложных инфекций кожи и подкожной клетчатки.

Пожилой возраст (≥65 лет). Известно, что меропенем в значительной степени выводится почками. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется за исключением случаев умеренной или тяжелой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Специальных исследований по изучению способности управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Однако при выполнении этих работ следует учитывать возможность возникновения головной боли, парестезий и судорог при применении меропенем.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

В одном флаконе содержится:

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Антибиотик, карбапенем

Код АТХ

J01DH02

Фармакодинамика

Меропенем – антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству ?-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает пост-антибиотическим эффектом.
Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных – диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:

1. Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите – 0,25 мг/л.
2. Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.
3. Значения, используемые только при менингите.
4. Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.
5. Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.
Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:

Патогены, чувствительные к меропенему:
Грамположителъные аэробы:

Enterococcus faecalis1
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2
Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae группы В

Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedins)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes группы А

Грамотрицателъные аэробы:

Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Грамположителъные анаэробы:

Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus

Род Peptostreptococcus (включая P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Грамотрииателъные анаэробы:

Bacteroides caccae
Вactеrоides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположителъные аэробы:

Enterococcus faecium1
Грамотрииателъные аэробы:

Род Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицателъные аэробы:

Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Другие возбудители:

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
1 Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
2 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Фармакокинетика

Внутривенное введение в течение 30 мин препарата Меронем® здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако, в отношении максимальной концентрации (Сmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной ависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.
Внутривенная болюсная инъекция препарата Меронем® здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл – для дозы 1 г.
Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.
Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 и 73%), соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы примерно 2%.
Около 70% внутривенной дозы препарата Меронем® выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Исследования у детей показали, что фармакокинетика препарата Меронем® у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.
Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина. Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказьвзают влияния на фармакокинетику меропенема.

Меронем® показан для лечения у детей (старше 3 мес) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
— пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
— инфекции мочевыводящей системы;
— инфекции брюшной полости;
— инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;
— инфекции кожи и ее структур;
— менингит;
— септицемия.
Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность препарата Меронем® доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Гиперчувствительность к меропенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.
Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам).
Дети до 3-х месяцев.

С осторожностью

Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами. Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Безопасность применения препарата Меронем® у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.
Меронем® не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.
Период грудного вскармливания

Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меронем® не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата Меронем®.

Способ применения и дозировка

Взрослые

Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуются следующие суточные дозы: 500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;
1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.
При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.
Безопасность приема дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение препаратом Меронем®, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.
В настоящее время нет данных об опыте применения препарата Меронем® для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.
Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).
Пожилые пациенты

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.
Дети

Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.
У детей массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.
При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов. Безопасность приема дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена. Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек.

Метод введения

Меронем® для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости.
Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3-х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах (см. раздел «Фармакокинетика»). К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.
Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций Меронем® следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25°С и в течение 16 часов при хранении в холодильнике (2-8°С).
Для приготовления раствора для внутривенных инфузии Меронем® следует растворить 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий либо 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25°С и в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2-8°С), если для его приготовления был использован 0,9% раствор натрия хлорида. Раствор, приготовленный с использованием 5% раствора глюкозы, должен быть использован немедленно.
Раствор препарата Меронем® не должен замораживаться.
Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.

В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.
Частота побочных реакций приведена в таблице в виде следующей градации: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

* Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а так же случаях снижения частичного тромбопластинового времени.
**Причинно-следственная связь с приёмом препарата Меронем® не установлена.

Побочные эффекты наблюдали в исследовании, включавшем 2904 иммунокомпетентного взрослого пациента, получавшего терапию препаратом Меронем® (500 мг или 1000 мг каждые 8 ч) вследствие инфекций, не затрагивающих ЦНС. У 36-ти пациентов терапия была прекращена вследствие нежелательных явлений. В 5-ти случаях не исключена связь летального исхода с проводимой терапией. На фоне тяжелого состояния пациентов, многочисленных заболеваний и множественной сопутствующей терапии другими лекарственными препаратами, не представлялось возможным сделать вывод о связи побочного эффекта с терапией препаратом Меронем®.

Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов снарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме. Так как эффективность и длительность действия препарата Меронем®, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с препаратом Меронем® не рекомендуется.
Возможное действие препарата Меронем® на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь препарата Меронем® с белками плазмы крови низкая (около 2%), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.
Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием препарата Меронем® и препаратов вальпроевой кислоты.
Применение препарата Меронем® во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (MHO) сложно.
Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг MHO.

Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.
Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность.
В редких случаях при применении препарата Меронем®, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения препарата Меронем®. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить Меронем®. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в том числе, меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Меронем® у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами.
Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе, с фатальным исходом) при использовании препарата Меронем®, как и других бета-лактамных антибиотиков (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меронем® должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.
Применение препарата Меронем® у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.
Как и в случае применения других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом.
Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.
Не рекомендуется совместный прием препарата Меронем® и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с техникой

Не проводилось исследований влияния препарата Меронем® на способность управлять автомобилем и другой техникой. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при приеме препарата Меронем® могут наблюдаться головная боль, парестезия и судороги.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения по 0,5 г и 1 г.
По 0,5 г активного вещества в стеклянные флаконы вместимостью 10 мл и 20 мл и по 1 г активного вещества в стеклянные флаконы вместимостью 30 мл (тип 1 Евр.Фарм.) закрытые резиновой пробкой, обжатые алюминиевым кольцом и пластмассовой крышечкой. На внешней поверхности флакона краской нанесен логотип AZ. По 10 флаконов с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

АстраЗенека ЮК Лимитед, 2 Кингдом Стрит, Лондон W2 6BD, Великобритания
AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom

Производитель

1. Дайниппон Сумитомо Фармасьютикалс Компани Лтд,
Тсурусаки 2200, Оита Сити, Оита, 870-0106, Япония
Dainippon Sumitomo Pharmaceuticals Company Ltd,
Tsurusaki 2200, Oita City, Oita, 870-0106, Japan

2. ЭйСиЭс Добфар СпА, Виале Аддетта 4/12, Трибиано, Милан, 20067, Италия
ACS Dobfar Spa, Viale Addetta 4/12, Tribiano, Milan, 20067, Italy

Выпускающий контроль качества

АстраЗенека ЮК Лимитед, Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир SK 10 2NA, Великобритания
AstraZeneca UK Limited, Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK 10 2NA, United Kingdom

Дополнительная информация предоставляется по требованию:

Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и 000 АстраЗенека Фармасьютикалз
125284 Москва, ул. Беговая д.З, стр. 1