Авелумаб инструкция по применению цена отзывы

Бавенсио — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005886

Торговое наименование

Бавенсио^®

Международное непатентованное наименование

Авелумаб

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит
действующее вещество: авелумаб 200,0 мг;
вспомогательные вещества: D-маннитол 510,0 мг, ледяная уксусная кислота 6,0 мг, полисорбат 20 5,0 мг, натрия гидроксид 3,0 мг, вода для инъекции до 10 мл

Описание

От бесцветного до желтоватого цвета прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антитела моноклональные

Код ATX:

[L01XC31]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Авелумаб – человеческий иммуноглобулин G1 (IgGl), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Фармакокинетика

Распределение

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени – во внеклеточном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объем распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение

Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32,1% (КВ 36,2%).
Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т_1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа
Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек

В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин, клиренс креатинина по формуле Кокрофга-Голта (КлКр); n=673), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ ≥90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени

В популяционном ФК анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1-1,5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NСI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше BГН) применение авелумаба не изучалось.

Показания к применению

Монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к препарату БАВЕНСИО^® или любому компоненту препарата в анамнезе;
• Детский возраст до 18 лет;
• Нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные относительно применения препарата БАВЕНСИО^® у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммоноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания

Данные относительно секреции препарата БАВЕНСИО^® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Способ применения и дозы

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата БАВЕНСИО^® составляет 10 мг/кг массы тела внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели.
Применение препарата БАВЕНСИО^® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до тех пор, пока наблюдается эффект или не возникнут неприемлемые токсические эффекты. Пациенты с прогрессирующим заболеванием по результатам рентгеновского обследования, не связанным клиническим ухудшением, которое определялось, как отсутствие новых или усиления уже существовавших симптомов, отсутствие ухудшения общего состояния более 2 недель и отсутствие потребности в применении резервной терапии, могут продолжать лечение.
Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата БАВЕНСИО^® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы

Повышение или снижение дозы препарата БАВЕНСИО^® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.

Рекомендации по приостановки терапии или полной отмене препарата БАВЕНСИО^®

Таблица 1.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях

Нежелательная реакция	Степень тяжести	Коррекция терапии
Инфузионные реакции	1-я степень	Снизить скорость инфузии на 50%
2-я степень	Приостановить инфузию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени; возобновить инфузию со снижением скорости на 50%
3-я или 4-я степень	Прекратить терапию
Пневмонит	2-я степень	Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени
3-я или 4-я степень, или рецидив пневмонита 2-ой степени	Прекратить терапию
Гепатит	Уровень аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3-5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или билирубин в крови в 1,5-3 раза превышает ВГН	Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени
Уровень ACT или АЛТ в >5 раз превышает ВГН или билирубин в крови в >3 раза превышает ВГН	Прекратить терапию
Колит	Колит или диарея 2-ой, или 3-ей степени	Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени
Колит или диарея 4 ой степени или рецидив колита 3-ей степени	Прекратить терапию
Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипергликемия)	Эндокринопатии 3-ей или 4-ой степени	Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени
Нефрит и нарушение функции почек	Уровень креатинина в сыворотке крови, в 1,5-6 раз превышающий ВГН	Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени
Уровень креатинина в сыворотке крови, в более чем 6 раз превышающий ВГН	Прекратить терапию
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая миокардит, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, синдром Гийена-Барре)	Для любого состояния из следующих: Клинические признаки неописанных выше иммуноопосредованных нежелательных реакций 2-ой или 3-ей степени	Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-ой или 1-ой степени
Для любого состояния из следующих: — нежелательные реакции 4-ой степени или угрожающие жизни реакции (за исключением эндокринопатий, которые контролируются с помощью заместительной гормональной терапии); — рецидивирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-ей степени; — потребность в дозе преднизона 10 мг или выше, или эквивалентной дозе другого аналогичного препарата в течение более 12 недель; — персистирующие иммуноопосредованные реакции 2-ой или 3-ей степени, сохраняющиеся в течение 12 недель или более.	Прекратить терапию

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Коррекция дозы препарата БАВЕНСИО^® у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.
Дети

Эффективность и безопасность применения препарата БАВЕНСИО^® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО^® с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО^® с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Правила приготовления и храпения раствора для инфузии

Препарат БАВЕНСИО^® применяется только для внутривенного введения. Его не следует вводить внутривенно струйно (болюсно).
Препарат БАВЕНСИО^® разводится 0,9% или 0,45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 минут в виде внутривенной инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0,2 мкм.
Препарат БАВЕНСИО^® совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и внутривенными катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0,2 мкм.
Готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С или не более 8 часов при комнатной температуре 20-25 °С. Если раствор хранился при температуре 2-8 °С, перед введением препарата необходимо довести до комнатной температуры.
Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

• Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
• Отобрать необходимый объем препарата БАВЕНСИО^® из флакона и развести в 0,9% или 0,45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
• Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
• Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
• Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер.

После инфузии препарата БАВЕНСИО^® необходимо промыть катетер с помощью 0,9% или 0,45% раствора натрия хлорида для инъекций.
Разбавленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.

Побочное действие

Применение препарата БАВЕНСИО^® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в том числе выраженной степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата БАВЕНСИО^®.
Безопасность препарата БАВЕНСИО^® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями, в том числе, МКМ, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата БАВЕНСИО^® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.
В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР).
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:
очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100); редко (≥1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 2.
НP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО^® в ходе клинических исследовании.

Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Часто	Лимфопения
Нечасто	Тромбоцитопения, эозинофилия§
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Лекарственная реакция гиперчувствительности, анафилактическая реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто	Гипотиреоз*
Нечасто	Надпочечниковая недостаточность*, гипертиреоз*, аутоиммунный гипотиреоз*, тиреоидит*, аутоиммунный тиреоидит, острая недостаточность коры надпочечников*, недостаточность функции гипофиза*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Снижение аппетита
Нечасто	Сахарный диабет*, сахарный диабет 1 типа*
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Нечасто	Синдром Гийена-Барре*
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто	Увеит*
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко	Миокардит*
Часто	Гипертензия, гипотензия
Нечасто	Гиперемия кожи
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	Кашель, одышка
Часто	Пневмонит*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе
Часто	Сухость во рту
Нечасто	Колит*, аутоиммунный колит*, энтероколит*, кишечная непроходимость
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	Аутоиммунный гепатит*, печеночная недостаточность острой степени тяжести*, печеночная недостаточность*, гепатит*
Реакции со стороны кожи или подкожных тканей
Часто	Сыпь*, зуд*, пятнисто-папулезная сыпь*, сухость кожи
Нечасто	Зудящая сыпь*, эритема*, генерализованная сыпь*, псориаз*, эритематозная сыпь*, пятнистая сыпь*, папулезная сыпь*, эксфолиативный дерматит*, полиморфная эритема*, пемфигоид*, генерализованный зуд*, экзема, дерматит
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто	Боль в спине,артралгия
Часто	Миалгия
Нечасто	Миозит*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки
Часто	Астения, озноб, гриппоgнодобное заболевание
Нечасто	Синдром системной воспалительной реакции*
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто	Снижение массы тела
Часто	Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы, липазы, креатинина крови
Нечасто	Повышение уровней аспартатаминотрансферазы (ACT)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, креатинфосфокиназы*, трансаминаз*
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Очень часто	Инфузионные реакции

* – Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа
^§ – Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб.
Иммуноопосредованный пневмонит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-ой степени, и у 5 пациентов (0,3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-ей степени.
Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 месяца (диапазон: 3 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев).
У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 21 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение кортикостероидами, 17 (81%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2,3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% пациентов. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.
Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составляла 3,2 месяца (диапазон: 1 неделя – 15 месяцев). Медиана длительности течения гепатита составила 2,5 месяцев (диапазон: от 1 дня до более 7,4 месяца). У 0,5% пациентов гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день – 2,5 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2,1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0,5% пациентов колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^® Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день – 2,3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) – гипертиреоз, у 4 (0,2%) – тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0,1% пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО^® Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% пациентов. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0,1% пациентов, недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени I день (диапазон: 1 день-24 дня).
У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0,1% пациентов, включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

У 0,1% пациентов иммуноопосредованный нефрит, стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®.
Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^® в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.

Передозировка

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата БАВЕНСИО^® на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом БАВЕНСИО^®.
В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Особые указания

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих препарат БАВЕНСИО^®, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в том числе повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат БАВЕНСИО^®.
При развитии инфузионных реакций 1-ой степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-ой степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-ой степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.
В случае рецидива инфузионных реакций 1-ой или 2-ой степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат БАВЕНСИО^® под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.
В клинических исследованиях у 98,6% пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% реакций были ≥3-ей степени тяжести. У остальных 1,4% пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-ой или 2-ой степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата БАВЕНСИО^® были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом БАВЕНСИО^®, применения кортикостероидов и/или поддерживающей терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат БАВЕНСИО^® и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препаратом БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи пневмонита, в том числе один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-ой степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-ей и 4-ой степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-ой степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи гепатита, в том числе два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).
Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии гепатита 2-ой степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-ей и 4-ой степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи колита, У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии колита 2-ой или 3-ей степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-ой степени тяжести или рецидиве колита 3-ей степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи нарушений функции щитовидной железы недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа.
У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов эндокринопатий. Препарат БАВЕНСИО^® следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-ей и 4-ой степени тяжести до устранения симптомов.
Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз)

Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе – антитиреоидные препараты по мере необходимости.
Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-ей или 4-ой степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после её завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1-2 мг/кг в сутки преднизона внутривенно или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг в сутки или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-ей или 4-ой степени тяжести препарат БАВЕНСИО^® следует временно отменить.
Сахарный диабет 1 типа

Препарат БАВЕНСИО^® может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-ей степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом БАВЕНСИО^® и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом БАВЕНСИО^® следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Препарат БАВЕНСИО^® может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-ой или 3-ей степени тяжести терапию препаратом БАВЕНСИО^® следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-ой степени, а при развитии нефрита 4-ой степени тяжести, препарат БАВЕНСИО^® следует отменить.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миокардит, в том числе миокардит с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат БАВЕНСИО^® следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-ой степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом БАВЕНСИО^®. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-ей степени тяжести или развитии реакций 4-ой степени тяжести препарат БАВЕНСИО^® следует полностью отменить.
Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты, имеющие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.
Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат БАВЕНСИО^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата БАВЕНСИО^® была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат БАВЕНСИО^® не вызывает нежелательной реакции.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.
По 10 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1), укупоренный резиновой пробкой, под алюминиевой обкаткой с пластиковым колпачком.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Мерк»,
115054, г, Москва, ул, Валовая, д, 35

Производитель

Мерк Сероно С.А., Филиал Обонн,
Индустриальная зона Урьеттаз,
1170 Обонн, Швейцария

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу:

ООО «Мерк»,
115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

1. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.

2. Гладков О.А., Зуков Р.А., Матвеев В.Б. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2022;12(3s2):589–606. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-32

3. SEER Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html.

4. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757

5. Dogliotti L., Cartenì G., Siena S. et al. Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: results of a randomized phase 2 trial. Eur Urol 2007 Jul;52(1):134–41. DOI: 10.1016/j.eururo.2006.12.029

6. De Santis M., Bellmunt J., Mead G. et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol 2012;30(2):191–9. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.3571

7. Bajorin D.F., Dodd P.M., Mazumdar M. et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999;17(10):3173–81. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.10.3173

8. Dreicer R., Manola J., Roth B.J. et al. Phase III trial of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium. Cancer 2004;100(8):1639–45. DOI: 10.1002/cncr.20123

9. Galsky M.D., Chen G.J., Oh W.K. et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol 2012;23(2):406–10. DOI: 10.1093/annonc/mdr156

10. Fradet Y., Bellmunt J., Vaughn D.J. et al. Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: results of >2 years of follow-up. Ann Oncol 2019;30(6):970–6. DOI: 10.1093/annonc/mdz127

11. Powles T., Durán I., van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X

12. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18(17):3068–77. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.17.3068

13. NCCN. Clinical Guidelines. Bladder cancer. 3.2022. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf.

14. Powles T., Bellmunt J., Comperat E. et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33(3):244–58. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.11.012

15. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for CISplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011; 29(17):2432–8. DOI: 10.1200/JCO.2011.34.8433l

16. De Santis M., Bellmunt J., Mead G. et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/ carboplatin/ vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatin-based chemotherapy: phase II – results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2009;27(33):5634–9. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.4924

17. EAU Guidelines. Available at: https://uroweb.org/guidelines.

18. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13):1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788

19. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): long-term follow-up results from the JAVELIN Bladder 100 trial. J Clin Oncol 2022;40(6_suppl):487. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.487

20. Aragon-Ching J.B., Grivas P., Loriot Y. et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): results from patients with ≥12 mo of treatment in JAVELIN Bladder 100. Ann Oncol 2022;33(suppl 7):S1343. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.07.1838

21. Sridhar S. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): long-term follow-up from the JAVELIN Bladder 100 trial in subgroups defined by 1L chemotherapy regimen and analysis of overall survival (OS) from start of 1L chemotherapy. J Clin Oncol 2023;41(6_suppl):508. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.508

22. Barthélémy P. Full analysis from AVENANCE: a real-world study of avelumab first-line (1L) maintenance treatment in patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (aUC). J Clin Oncol 2023;41(6_suppl):471. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.471

23. Antonuzzo L., Maruzzo M., De Giorgi U. et al. READY: real-world data from an Italian compassionate use program of avelumab first-line maintenance treatment for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol 2023;41(6_suppl):469. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.469

24. Клинические рекомендации Минздрава России. Доступно по: cr.minzdrav.gov.ru.

25. Инструкция по применению медицинского препарата Бавенсио®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

26. Инструкция по применению медицинского препарата Инлита®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

27. Инструкция по применению медицинского препарата Китруда®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

28. Инструкция по применению медицинского препарата Опдиво®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

29. Инструкция по применению медицинского препарата Ленвима®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

30. Инструкция по применению медицинского препарата Кабометикс®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

31. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1103–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047

32. Nathan Р. A UK real-world observational study of avelumab + axitinib (A + Ax) in advanced renal cell carcinoma (aRCC): 24-month interim results. J Clin Oncol 2023;41(6_suppl):631. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.631

Действующее вещество

— авелумаб (avelumab)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, человеческий иммуноглобулин G1 (IgGl), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PDL1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Фармакокинетика

Показания

Монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к авелумабу; детский возраст до 18 лет; нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействия с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Противопоказание: нарушение функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказание: нарушение функции печени тяжелой степени тяжести.

Бавенсио® (Авелумаб)

МНН: Авелумаб

Производитель: Мерк Сероно С.А.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Авелумаб

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№025721

Информация о регистрации в РК:
12.04.2022 — 12.04.2027

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Бавенсио®

Международное непатентованное название

Авелумаб

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора
для инфузий, 20 мг/мл

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и
иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Моноклональные антитела и коньюгаты антитела с лекарственными
средствами. Ингибиторы PD-1/PDL-1
(белок 1 программируемой гибели клеток 1/лиганд смерти 1). Авелумаб.

Код ATХ
L01FF04

Показания к применению

• Монотерапия у взрослых пациентов с
  метастатической карциномой Меркеля (МКМ)

• Поддерживающая монотерапия первой
  линии у взрослых пациентов с местно-распространенной или
  метастатической уротелиальной карциномой (УК), без прогрессирования
  после химиотерапии на основе препаратов платины

• В первой линии терапии при
  распространенном почечно-клеточном раке (ПКР) у взрослых в
  комбинации с акситинибом.

Перечень сведений, необходимых до
начала применения

Противопоказания

— гиперчувствительность к
действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Необходимые меры
предосторожности при применении

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих препарат
Бавенсио®,
были зарегистрированы инфузионные реакции, некоторые из которых были
тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и
признаков инфузионных реакций, в том числе повышения температуры
тела, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления,
одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При
развитии инфузионных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести следует
прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио®.

При развитии инфузионных реакций 1-ой
степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У
пациентов с инфузионными реакциями 2-ой степени тяжести, инфузию
препарата следует временно приостановить до снижения выраженности
реакции до 1-ой степени тяжести или ее разрешения. После этого
инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%. В
случае рецидива инфузионных реакций 1-ой или 2-ой степени тяжести,
пациент может продолжать получать препарат Бавенсио®
под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и
проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и
парацетамола.

Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных
нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио®
были обратимыми и прекращались после временного или постоянного
прерывания терапии препаратом Бавенсио®,
применения глюкокортикостероидов и/или поддерживающей терапии. При
подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует
провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и
исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции
следует отменить препарат Бавенсио®
и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции
применяютсякортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение
минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых
иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью
кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения
других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препарат
Бавенсио®,
наблюдались случаи иммуноопосредованного пневмонита, в том числе один
с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление
признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме
пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с
помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2-ой
степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2
мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с
последующим постепенным снижением дозы). Применение препарата
Бавенсио®
следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-ой степени
тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии
пневмонита 3-ей и 4-ой степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-ой
степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат
Бавенсио®,
наблюдались случаи иммуноопосредованного гепатита, в том числе два с
летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление
признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов
иммуноопосредованного гепатита и исключить другие причины кроме
гепатита. В случае развития гепатита ≥2-ой степени тяжести следует
назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки
преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим
постепенным снижением дозы). Применение препарата Бавенсио®
следует временно прекратить при развитии гепатита 2-ой степени
тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита
3-ей и 4-ой степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат
Бавенсио®,
наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов
необходимо контролировать появление признаков и симптомов
иммуноопосредованного колита и исключить другие причины кроме колита.
В случае развития колита ≥2-ой степени тяжести следует назначить
кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона
или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным
снижением дозы). Применение препарата Бавенсио®
следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита
2-ой или 3-ей степени тяжести до разрешения состояния, и полностью
отменить при развитии колита 4-ой степени тяжести или рецидиве колита
3-ей степени тяжести.

Иммуноопосредованный панкреатит

У пациентов, получавших препарат
Бавенсио®,
наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в том числе два
с летальным исходом при применении препарата Бавенсио®
в комбинации с препаратом акситиниб. У пациентов необходимо
контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного
панкреатита. При появлении симптомов необходимо
получить консультацию у гастроэнтеролога и провести лабораторные
исследования (включая
визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. В
случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить
кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона
или другого эквивалентного препарата с последующим постепенным
снижением дозы). Применение препарата Бавенсио®
следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного
панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованный миокардит

У пациентов, получавших препарат
Бавенсио®,
наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в том числе два
с летальным исходом при применении препарата Бавенсио®
в комбинации с препаратом акситиниб. У пациентов необходимо
контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного
миокардита. При появлении симптомов необходимо получить консультацию
у кардиолога и провести лабораторные исследования для лечения на
ранней стадии. В случае развития иммуноопосредованного миокардита
следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг в
сутки преднизона или другого эквивалентного препарата с последующим
постепенным снижением дозы). При отсутствии улучшения динамики
заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например
микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином.
Применение препарата Бавенсио®
следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного
миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованные
эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат
Бавенсио®,
наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной
железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У
пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов
иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио®
следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-ей и 4-ой
степени тяжести до устранения симптомов.

Нарушения функции щитовидной
железы (гипотиреоз, гипертиреоз)

Нарушения функции щитовидной железы
могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение
за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и
периодически в ходе лечения (на основании данных клинического
обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При
гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе –
антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата
Бавенсио®
следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной
железы 3-ей или 4-ой степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность

У пациентов необходимо контролировать
появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в
процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой
недостаточности ≥3 степени тяжести следует назначить
кортикостероиды (1–2 мг/кг в сутки преднизона внутривенно или
эквивалентного препарата внутрь) с последующим постепенным снижением
до достижения дозы 10 мг в сутки или менее. При развитии
надпочечниковой недостаточности 3-ей или 4-ой степени тяжести
препарат Бавенсио®
следует временно отменить.

Сахарный диабет 1 типа

Препарат Бавенсио®
может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая
диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать
появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При
развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У
пациентов с гипергликемией ≥3-ей степени тяжести следует временно
прервать терапию препаратом Бавенсио®
и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля
гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение
препаратом Бавенсио®
следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и
нарушение функции почек

Препарат Бавенсио®
может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов
следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке
крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите
≥2-ой степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная
доза 1–2 мг/кг в сутки преднизона или другого эквивалентного
препарата с последующим постепенным снижением дозы). При развитии
нефрита 2-ой или 3-ей степени тяжести терапию препаратом Бавенсио®
следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≤1-ой
степени, а при развитии нефрита 4-ой степени тяжести препарат
Бавенсио®
следует отменить.

Другие иммуноопосредованные
нежелательные реакции

Другие клинически значимые
иммуноопосредованные нежелательные реакции были зарегистрированы
менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза,
увеит, миастения гравис, миастенический синдром и синдром
Гийена-Барре. При подозрении на другие иммуноопосредованные
нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для
подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести
нежелательных реакций препарат Бавенсио®
следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении
выраженности нежелательных реакций до 1-ой степени тяжести или менее
после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию
препаратом Бавенсио®.
При развитии рецидивов любых иммуноопосредованных нежелательных
реакций 3-ей степени тяжести или развитии реакций 4-ой степени
тяжести препарат Бавенсио®
следует полностью отменить.

Гепатотоксичность (препарат
Бавенсио®
в комбинации с акситинибом)

Гепатотоксичность с
повышением уровней АЛТ
и АСТ 3 и 4 степени тяжести наблюдались чаще, чем ожидалось у
пациентов, получавших препарат Бавенсио®
в комбинации с акситинибом, чем у пациентов, получавших только
препарат Бавенсио®.
Пациентам необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции
печени и симптомов при применении препарата Бавенсио®
в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио®
следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-ой степени и
полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-ой степени
тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить
кортикостироиды.

Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее
1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически «без
натрия».

Взаимодействия с другими
лекарственными препаратами

Отдельных исследований взаимодействия
авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.
Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма,
фармакокинетическое взаимодействия с другими лекарственными
препаратами не ожидается.

Специальные предупреждения

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность
применения препарата Бавенсио®
у детей и подростков < 18 лет не изучалась.

Во время беременности или лактации

Женщинам детородного возраста
рекомендуется избегать беременности во время приема авелумаба и
использовать эффективную контрацепцию во время лечения авелумабом и в
течение не менее 1 месяца после приема последней дозы авелумаба.

Беременность

Данные
относительно применения препарата Бавенсио®
у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследований по
влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не
проводилось. Тем не менее, в моделях у беременных мышей было
обнаружено, что ингибирование пути PD—L1/PD-1
приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям
плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти
результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время
беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод,
включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей.
Известно, что иммоноглобулины человека IgG1
проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует
возможность проникновения авелумаба из организма матери в
развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время
беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние
женщины требует его назначения.

Кормление
грудью

Данные
относительно секреции препарата Бавенсио®
в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут
секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для
новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам
рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения
авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи
с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей
грудного возраста.

Фертильность

Воздействие
авелумаба на женскую и мужскую фертильность неизвестно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Бавенсио®
у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с
нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не
требуется. Данных о применении препарата Бавенсио®
у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести
недостаточно для рекомендации по применению.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с
нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных
о применении препарата Бавенсио®
у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней
тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Особенности влияния препарата на
способность управлять транспортным средством или потенциально
опасными механизмами

Препарат Бавенсио®
оказывает незначительное влияние на способность управлять
транспортными средствами и работать с механизмами. Усталость является
одним из возможных побочных действий препарата. Пациентам
рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и
работе с механизмами, пока они не убедятся в хорошей переносимости
препарата.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Терапия должна назначаться и
контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических
заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата
Бавенсио®
при монотерапии составляет 800 мг внутривенно в течение 60 минут
каждые 2 недели.

Применение препарата Бавенсио®
следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до
прогрессирования заболевания или возникновения нежелательных
токсических эффектов.

Рекомендуемая доза в комбинации с
препаратом акситиниб – 800 мг препарата Бавенсио®
внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата
акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12
часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования
заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для
получения информации о способе применения и дозе акситиниба –
смотрите инструкцию по применению препарата акситиниб.

Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата
Бавенсио®
пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и
парацетамолом.

Если четвертая инфузия завершается
без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением
последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы

Не рекомендуется увеличение или
уменьшение дозы. В зависимости от индивидуального профиля
безопасности и переносимости может потребоваться приостановка или
отмена введения препарата (см.
Таблицу 1).

Таблица 1. Руководство по
приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио®

Нежелательная реакция	Степень тяжести*	Модификация лечения
Инфузионные реакции	1-я степень	Снизить скорость инфузии на 50 %
2-я степень	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1; возобновить инфузию со снижением скорости на 50%
3-я или 4-я степень	Прекратить терапию
Пневмонит	2-я степень	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
3-я или 4-я степень, или рецидив пневмонита 2-й степени	Прекратить терапию
Гепатит Информация о препарате Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб представлена ниже	Уровень аспартатаминотрансферазы (AСT) или аланинаминотрансферазы (AЛT), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 и 5 раз, или общий билирубин, превышающий значение ВГН в 1.5 и 3 раза	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
AСT или AЛT, превышающая ВГН в 5 раз, или общий билирубин, превышающий ВГН в 3 раза	Прекратить терапию
Колит	Колит или диарея 2-й или 3-й степени	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
Колит или диарея 4-й степени или рецидивирующий колит 3-й степени	Прекратить терапию
Панкреатит	Подозрение на панкреатит	Приостановить терапию
Подтвержденный панкреатит	Прекратить терапию
Миокардит	Подозрение на миокардит	Приостановить терапию
Подтвержденный миокардит	Прекратить терапию
Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипергликемия)	Эндокринопатии 3-й или 4-й степени	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
Нефрит и нарушение функции почек	Концентрация креатинина в сыворотке крови, в 1,5-6 раз превышающая ВГН	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
Концентрация креатинина в сыворотке крови, более чем в 6 раз превышающая ВГН	Прекратить терапию
Кожные реакции	Сыпь 3-й степени	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
Сыпь 4-й степени или рецидивирующая сыпь 3 степени, подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)	Прекратить терапию
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения гравис, миастенический синдром, синдром Гийена-Барре)	Для любого перечисленного состояния: клинические признаки нежелательных реакций 2-ой или 3-ей степени или симптомы иммуноопосредованных нежелательных реакций, неописанных выше	Приостановить введение до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до степени 0-1
Для любого перечисленного состояния:	Прекратить терапию
— нежелательные реакции 4-й степени или угрожающие жизни реакции (за исключением эндокринопатий, которые контролируются с помощью
заместительной гормональной терапии);
— рецидивирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-й степени;
— потребность в дозе преднизона 10 мг или выше, или эквивалентной дозе другого препарата — иммуноопосредованные побочные реакции 2-й или 3-й степени тяжести продолжительностью 12 недель и более

* Токсичность оценивали в
соответствии со стандартными терминологическими критериями
нежелательных явлений Национального института онкологии США, ред. 4.0
(NCI—CTCAE
v4.03)

Модификации лечения в комбинации
препарата Бавенсио®
с акситинибом

Если уровень АЛТ или АСТ в ≥3
раза, но <5 раз превышает ВГН, или уровень общего билирубина в
≥1,5 раза, но <3 раз превышает ВГН, то следует приостановить
применение и Бавенсио®,
и акситиниба до тех пор, пока указанные нежелательные реакции не
снизятся до степени 0-1. Если нежелательные реакции сохраняются более
5 дней, следует рассмотреть кортикостероидную терапию преднизоном или
аналогичным препаратом
с последующим снижением
дозы. Возможность
повторного назначения препарата Бавенсио®
или акситиниба, или последовательного повторного назначения
комбинации препаратов Бавенсио®
и акситиниб следует рассмотреть после восстановления.
Снижение дозы
акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует
учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с
акситинибом.

Если АЛТ или АСТ в ≥5 раз
превышают ВГН, либо >3 раза превышают ВГН с одновременным общим
билирубином ≥2 раза превышающим ВГН, либо общий билирубин ≥3
раза превышает ВГН, то следует окончательно прекратить терапию как
препарата Бавенсио®,
так и акситиниба, и рассмотреть терапию кортикостероидами.

Рекомендации по изменению дозы
акситиниба в комбинации с препаратом Бавенсио®

В случае, когда препарат Бавенсио®
применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых
изменениях дозы акситиниба – смотрите инструкцию по его
применению.

Метод и путь введения

Препарат Бавенсио®
применяется только для внутривенных инфузий.

Нельзя вводить препарат струйно
или болюсно!
Лекарственный препарат нельзя применять совместно с другими
лекарственными средствами, кроме указанных в разделе.

Препарат Бавенсио®
совместим с инфузионными пакетами из полиэтилена, полипропилена и
этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из
поливинилхлорида и внутривенными катетерами с полиэфирсульфоновыми
мембранами с размером пор 0,2 мкм.

Инструкция по приготовлению
раствора для инфузий

Подготовка препарата к введению
должна проводиться медицинским работником в асептических условиях.

Флакон с препаратом перед
использованием следует визуально проверить на наличие частиц и
изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения
частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.

Отобрать необходимый объем препарата
Бавенсио®
из флакона и развести в 0,9 % или 0,45 % растворе натрия хлорида для
инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.

Разведенный раствор необходимо
перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования
пены или избыточной фрагментации раствора. Раствор следует осмотреть,
чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит
видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после
приготовления. Не вводите другие препараты через тот же внутривенный
катетер. Препарат Бавенсио®
разводится 0,9% или 0,45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится
в виде внутривенной инфузии с использованием стерильного
непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким
связыванием белков с размером пор 0,2 мкм. После инфузии препарата
Бавенсио®
необходимо промыть катетер с помощью 0,9 % или 0,45 % раствора натрия
хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит
замораживанию или встряхиванию. Перед введением препарата необходимо
довести его до комнатной температуры

Утилизация

Любое неиспользованное количество
лекарственного препарата и
отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Длительность лечения

Пациенты должны получать терапию
препаратом Бавенсио®
до момента утраты клинического эффекта или развития признаков
нежелательной токсичности.

Меры, которые необходимо
принять в случае передозировки

В случае передозировки необходимо
обеспечивать тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет
возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций с
назначением соответствующего симптоматического лечения.

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

При наличии вопросов по применению
препарата, обратитесь к лечащему врачу.

Описание нежелательных реакций,
которые
проявляются при стандартном применении лекарстенного препарата и
меры, которые следует принять в этом случае

Применение препарата Бавенсио®
чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных
нежелательных реакций. Большинство из них, в том числе выраженной
степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей
медикаментозной терапии или отмены препарата
Бавенсио®.

Безопасность препарата
Бавенсио®
оценивалась в
клинических исследованиях
у пациентов
с солидными
опухолями, в
том числе
МКМ, которые
получали препарат
в дозе
10 мг/кг
каждые 2
недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными
реакциями на фоне применения препарата Бавенсио®
были утомляемость (30,0%), тошнота (23,6%), диарея (18,5%), запор
(18,1%), снижение аппетита (17,6%), инфузионные реакции (15,9%),
рвота (15,6%) и снижение массы тела (14,5%). Наиболее частыми
нежелательными реакциями ≥3
степени тяжести
были анемия,
гипертензия, гипонатриемия, одышка
и боль
в животе.
Серьезными нежелательными
реакциями были
иммуноопосредованные реакции
и инфузионные
реакции.

В
таблице
2
представлены
данные
о
нежелательных реакциях
при применении авелумаба в качестве монотерапии.

Для описания
частоты нежелательных
реакций используется
следующая классификация:
очень часто
(≥ 1/10);
часто (≥
1/100 < 1/10);
нечасто (≥ 1/1000 < 1/100); редко
(≥ 1/10000
< 1/1000); очень редко
(< 1/10000).

Таблица 2. Нежелательные реакции у
пациентов, получавших авелумаб в качестве монотерапии

Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Часто	Лимфопения, тромбоцитопения
Нечасто	Эозинофилия§
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Гиперчувствительность, гипечувствительность к лекарственному препарату
Редко	Анафилактическая реакция, гиперчувствительность I типа
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто	Гипотиреоз*, гипертиреоз*
Нечасто	Надпочечниковая недостаточность*, аутоиммунный тиреоидит*, тиреоидит*, аутоиммунный гипотиреоз*
Редко	Острая надпочечниковая недостаточность*, гипопитуитаризм*
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Гипонатриемия
Нечасто	Гипергликемия*
Редко	Сахарный диабет*, сахарный диабет 1 типа*
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Нечасто	Миастения гравис†, миастенический синдром†
Редко	Синдром Гийена-Барре*, синдром Миллера-Фишера*
Нарушения со стороны органов зрения
Редко	Увеит*
Нарушения со стороны сердца
Редко	Миокардит*
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Гипертензия
Нечасто	Гипотензия, гиперемия кожи
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	Кашель, одышка
Часто	Пневмонит*
Редко	Интерстициальное заболевание легких*
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе
Часто	Сухость во рту
Нечасто	Кишечная непроходимость, колит*
Редко	Панкреатит*, аутоиммунный колит*, энтероколит*, аутоиммунный панкреатит*, энтерит*, проктит*
Нарушения со стороны желчевыводящих путей
Нечасто	Аутоиммунный гепатит*
Редко	Острая печеночная недостаточность*, печеночная недостаточность*, гепатит*, гепатотоксичность*
Нарушения со стороны кожи или подкожной клетчатки
Часто	Зуд*, сыпь*, сухость кожи, макулопапулезная сыпь*
Нечасто	Экзема, дерматит, зудящая сыпь*, псориаз*, эритема*, эритематозная сыпь*, генерализованная сыпь*, макулярная сыпь*, папулезная сыпь*
Редко	Мультиформная эритема*, пурпура*, витилиго*, генерализованный зуд*, эксфолиативный дерматит*, пемфигоид*, псориазиформный дерматит*, медикаментозная сыпь*, красный плоский лишай*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Боль в спине, артралгия
Часто	Миалгия
Нечасто	Миозит*, ревматоидный артрит*
Редко	Артрит*, полиартрит*, олигоартрит*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Почечная недостаточность*, нефрит*
Редко	Тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие нарушения
Очень часто	Утомляемость, повышение температуры, периферические отеки
Часто	Астения, озноб, гриппоподобное заболевание
Редко	Синдром системной воспалительной реакции*
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто	Снижение массы тела
Часто	Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня липазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня амилазы
Нечасто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Редко	Повышенный уровень трансаминаз*, сниженный уровень свободного тироксина*, повышенный уровень тиреотропного гормона в крови*
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Очень часто	Инфузионные реакции

* –
Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского
анализа

† Побочные
реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию
авелумабом, помимо объединенных анализов.

§
Реакция, наблюдаемая только в исследовании EMR
100070-003 (часть B)
после завершения сбора данных для объединенного анализа

Почечно-клеточный рак

Краткий обзор профиля
безопасности.

Безопасность авелумаба в комбинации с
акситинибом была оценена для 489 пациентов с прогрессирующим ПКР,
получающих авелумаб 10 мг/кг каждые 2 недели и акситиниб 5 мг
перорально два раза в сутки в двух клинических исследованиях.

В данной выборке пациентов наиболее
распространенными нежелательными реакциями были диарея (62,8%),
гипертония (49,3%), усталость (42,9%), тошнота (33,5%), дисфония
(32,7%), снижение аппетита (26,0%), гипотиреоз (25,2%), кашель
(23,7%), головная боль (21,3%), одышка (20,9%) и артралгия (20,9%).

Табличный список нежелательных
реакций

Нежелательные реакции, отмеченные для
489 пациентов с прогрессирующим ПКР, получавших лечение в двух
клинических исследованиях с использованием авелумаба в комбинации с
акситинибом, представлены в таблице 3.

Эти реакции представлены по классам
систем органов и частоте возникновения. Очень частые (≥ 1/10);
частые (≥ 1/100 до <1/10); нечастые (≥ 1/1000 до <1/100);
редкие (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000). В
каждой группе частоты, нежелательные реакции представлены в порядке
убывания серьезности.

Таблица 3. Нежелательные реакции у
пациентов, получавших авелумаб в комбинации с акситинибом

Частота	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии
Нечасто	Сыпь пустулезная
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Анемия, тромбоцитопения
Нечасто	Лимфопения, эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень часто	Гипотиреоз
Часто	Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, тиреоидит
Нечасто	Аутоиммунный тиреоидит, гипофизит
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Гипергликемия
Нечасто	Сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль, головокружение
Часто	Периферическая нейропатия
Нечасто	Миастения гравис, миастенический синдром
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Миокардит
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто	Гипертензия
Часто	Гипотензия, гиперемия кожи
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	Дисфония, кашель, одышка
Часто	Пневмонит
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе
Часто	Сухость во рту, колит
Нечасто	Аутоиммунный колит, аутоиммунный панкреатит, энтероколит, кишечная непроходимость, некротизирующий панкреатит
Нарушения со стороны желчевыводящих путей
Часто	Патология функции печени
Нечасто	Гепатит, гепатотоксичность, иммуноопосредованный гепатит, поражения печени
Нарушения со стороны кожи или подкожной клетчатки
Очень часто	Зуд, сыпь
Часто	Сыпь зудящая, сыпь макулопапулезная, зуд генерализованный, дерматит угревой, эритема, сыпь макулярная, сыпь папулезная, сыпь эритематозная, дерматит, экзема, сыпь генерализованная
Нечасто	Лекарственный дерматит, мультиформная эритема, псориаз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия, боль в спине, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Острое поражение почек
Общие расстройства
Очень часто	Утомляемость, озноб, астения, гипертермия
Часто	Периферические отеки, гриппоподобное заболевание
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто	Снижение веса, увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)
Часто	Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение уровня тиреостимулирующий гормона в крови, повышение уровня трансаминазы
Нечасто	Повышенные биохимические показатели функции печени
Травмы, отравления и осложнения процедур
Очень часто	Инфузионные реакции

При
возникновении нежелательных
лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику,
фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных
по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты,
включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр
экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет
медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав лекарственного препарата

Один флакон
содержит

активное
вещество
— авелумаб, 200.0 мг,

вспомогательные
вещества: D-маннитол,
кислота уксусная ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для
инъекций.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

От бесцветного
до желтоватого цвета прозрачная жидкость.

Форма выпуска и упаковка

По 10 мл препарата помещают во флакон
бесцветного стекла (класс I), укупоренный резиновой пробкой, обжатый
алюминиевой обкаткой с пластиковой крышечкой типа flip-off.

По 1 флакону вместе с инструкцией по
медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в
картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока
годности.

Условия хранения

Хранить в
защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С в
оригинальной упаковке.

Не
замораживать.

Разведенный инфузионный раствор
необходимо использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей
месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о
производителе

Мерк Сероно
С.А.

Индустриальная
зона Урьеттаз, 1170 Обонн, Швейцария

Телефон:
+41 584 323
000

Эл.адрес:
www.merckgroup.com

Держатель
регистрационного удостоверения

ООО «Мерк»,

ул. Валовая, дом 35, г. Москва,
115054, Россия

Телефон: +7-495-937-33-04

Факс: +7-495-937-33-05

Эл.адрес:
alina.kononova@merckgroup.com

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей и 
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО «Ацино Каз»

Казахстан, город Алматы,
Бостандыкский район, Проспект Нұрсұлтан
Назарбаев, дом 223,
н.п. 243, почтовый индекс 050047

Номер телефона: +7 727 364 56 61

Адрес электронной почты:
PV—KAZ@acino.swiss

Бавенсио_ИМП(ЛВ)_рус.docx	0.09 кб
Бавенсио_ИМП(ЛВ)_кз.docx	0.08 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Авелумаб у пациентов, ранее получавших лекарственную терапию с метастатической и/или неоперабельной карциномой Меркеля: обновленные данные общей выживаемости при периоде наблюдения > 5 лет

Авторы: Paul Nghiem, Shailender Bhatia, Andrew S. Brohl, Omid Hamid, Janice M. Mehnert, Patrick Terheyden, Kent C. Shih, Isaac Brownell, Celeste Lebbe, Karl D. Lewis, Gerald P. Linette, Michele Milella, Huiling Xiong, Guelseren Guezel, Sandra P. D’Angelo

Ссылка на источник

---

Введение:

Карцинома Меркеля (КМ) — редкая и агрессивная форма рака кожи. Несмотря на то, что КМ считается химиочувствительной опухолью, эффективность химиотерапии ограничена. До одобрения ингибиторов иммунных контрольных точек пациенты с метастатической КМ (мКМ) имели плохой прогноз с историческим показателем 5-летней общей выживаемости (ОВ) примерно 14%. Авелумаб (анти-PD-L1) стал первым одобренным препаратом для лечения пациентов с мКМ, основываясь на данных эффективности и безопасности II фазы исследования JAVELIN Merkel 200 (NCT02155647), в котором пациенты с мКМ получали монотерапию авелумабом. Далее приводятся данные общей выживаемости при долгосрочном наблюдении для когорты пациентов с мКМ, заболевание которых прогрессировало после ≥1 линии предшествующей химиотерапии.

Методы:

Пациенты соответствовавшие критериям включения имели гистологически подтвержденный диагноз мКМ при наличии измеряемых очагов (согласно RECIST 1.1). Пациенты получали авелумаб в дозе 10 мг / кг внутривенно каждые 2 недели до подтверждения прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отмены. Была проанализирована долговременная ОВ. Обновленные данные для других конечных точек эффективности, включая ответ и выживаемость без прогрессирования, не были получены.

Результаты:

Всего в исследование было включено 88 пациентов, которые получали терапию авелумабом. По состоянию на 25 сентября 2020 г. (срез данных) медиана наблюдения составила 65,1 месяца (60,8-74,1 месяца). Медиана ОВ составила 12,6 месяцев (95% ДИ, 7,5-17,1 месяца); показатели 48-мес. и 60-мес. ОВ составили 30% (95% ДИ, 20-40%) и 26% (95% ДИ, 17%-36%), соответственно. На момент среза данных лечение продолжалось у 1 пациента (1,1%), а еще одному пациенту (1,1%) был повторно назначен авелумаб после прекращения лечения ранее. Причинами прекращения лечения были прогрессирование заболевания (n = 45 [51,1%]), нежелательное явление (НЯ; n = 11 [12,5%]), летальный исход (n = 10 [11,4%]), отзыв согласия (n = 9 [ 10,2%]), отказ от последующего наблюдения (n = 1 [1,1%]), несоблюдение протокола (n = 1 [1,1%]) и другие причины (n = 10 [11,4%]). На момент среза данных 19 пациентов (21,6%) прекратили лечение, но оставались на последующем наблюдении, а 63 пациента (71,6%) умерли; причинами смерти были прогрессирование заболевания (n = 49 [55,7%]), неизвестная причина (n = 9 [10,2%]), НЯ, не связанные с исследуемым лечением (n = 3 [3,4%]), и другие причины (n = 2 [2,3%]). Всего 26 пациентов (29,5%) получили последующую противоопухолевую терапию. Наиболее частыми видами терапии после прекращения исследования были авелумаб (n = 4 [4,5%]), карбоплатин и этопозид (n = 4 [4,5%]) и пембролизумаб (n = 4 [4,5%]).

Выводы:

Монотерапия авелумабом привела к значимому увеличению общей выживаемости в подгруппе пациентов с мКМ, заболевание которых прогрессировало после ≥1 линии предшествующей химиотерапии. Эти результаты дополнительно подтверждают роль авелумаба в качестве стандарта терапии пациентов с метастатической карциномой Меркеля. Информация о клиническом исследовании: NCT02155647 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02155647)

RU-AVEMCC-00011

Рис. 1. Общая выживаемость среди всех пациентов в исследовании по сравнению с историческими данными для химиотерапии.

Постер

Краткая инструкция БАВЕНСИО® 

РУ: ЛП–005886 

МНН: Авелумаб. 

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий. Состав. 1 флакон содержит действующее вещество: авелумаб 200,0 мг, вспомогательные вещества: D–маннитол, ледяная уксусная кислота, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций. 

Показания к применению: Монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ); В комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечно-клеточном раке у взрослых; В качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату БАВЕНСИО® или любому компоненту препарата в анамнезе; Детский возраст до 18 лет; Нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести. 

Способ применения и дозы. Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.тРекомендуемая доза препарата БАВЕНСИО® при монотерапии составляет 800 мг внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели. Применение препарата БАВЕНСИО® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб  —  800 мг  препарата БАВЕНСИО® внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12 часов)  вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба – смотри  инструкцию по применению  акситиниба. Премедикация. Перед первыми 4 инфузиями препарата БАВЕНСИО® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача. Коррекция дозы. Повышение или снижение дозы препарата БАВЕНСИО® не рекомендуется.  С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.

 Побочное действие. НР у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО® в ходе клинических исследований. Cледующие побочные явления отмечались часто (≥1 % и <10 %) и очень часто (≥10 %): Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто анемия, часто лимфопения, тромбоцитопения, нечасто эозинофилия. Нарушения со стороны иммунной системы – нечасто Реакция гиперчувствительности, лекарственная реакция гиперчувствительности, редко анафилактическая реакция, реакция гиперчувствительности I типа. Нарушения со стороны эндокринной системы – часто гипотиреоз, гипертиреоз, нечасто надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный  гипотиреоз, тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, редко Острая недостаточность коры надпочечников*, недостаточность функции гипофиза. Нарушения со стороны обмена веществ и питания – очень часто снижение аппетита, часто гипонатриемия, нечасто гипергликемия,редко сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа. Нарушения со стороны нервной системы – часто головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, нечасто головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, редко синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера . Нарушения со стороны сердечно–сосудистой системы,  часто гипертензия, нечасто гиперемия кожи, гипотензия, редко миокардит . Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения – очень часто кашель, одышка, часто пневмонит, редко интерстициальная болезнь лёгких . Нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта – очень часто Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе, часто колит, кишечная непроходимость, редко панкреатит, аутоиммунный колит, энтероколит, аутоиммунный панкреатит, энтерит, проктит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей – нечасто аутоимунный гепатит, редко острая печеночная недостаточность, печеночная недостаточность, гепатит, гепатотоксичность . Реакции со стороны кожи или подкожных тканей – часто сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь, сухость кожи, нечасто экзема, дерматит, зудящая зудящая сыпь, псориаз, сыпь, эритематозная сыпь, эритема, генерализованная сыпь, пятнистая сыпь, папулезная сыпь, редко мультиформная эритема, гемморагическая сыпь, витилиго, генерализованный зуд, эксфолиативный дерматит, пемфигоид, псориазоподобный дерматит, медикаментозная сыпь, красный плоский лишай . Нарушения со стороны костно–мышечной и соединительной ткани – очень часто, боль в спине, артралгия, часто миалгия, нечасто миозит, ревматоидный артрит, редко артрит, полиартрит, олигоартрит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей – нечасто Ппочечная недостаточность, нефрит, редко тубулоинтерстициальный нефрит. Общие расстройства и нарушения в месте введения – очень часто утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки, часто Астения, озноб, гриппоподобное заболевание, редко Синдром системной воспалительной реакции. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований –очень часто снижение массы тела, повышение уровней АСТ, АЛТ, часто Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы, липазы, концентрации креатинина крови, нечасто повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатинфосфокиназы, редко повышение активности трансаминаз, снижение  свободного тироксина, повышение  тиреостимулирующего гормона в крови. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции –очень часто инфузионные реакции. Инфекции и инвазиинечасто пустулезная сыпь

Особые указания. Инфузионные реакции. У пациентов, получающих препарат БАВЕНСИО®, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в том числе повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3–ей и 4–ой степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат БАВЕНСИО®. Иммуноопосредованные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата БАВЕНСИО® были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом БАВЕНСИО®, применения кортикостероидов и/или поддерживающей терапии. 

Ознакомьтесь с полной информацией в инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения Бавенсио®. Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу: ООО «Мерк», 115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35 , Тел.: +7(495) 937 33 04, Факс: +7(495) 937 33 05, e–mail: safety@merck.ru

(Variation № 3 29.07.2021 SmPC ver 20 June 2019. (CCDS 5.0)).