Bafucin mint инструкция на русском

2. Товары из Финляндии
3. Витамины
4. Лекарства
5. для Горла
6. Bafucin Mint (Бафуцин Минт) таблетки — 25 шт

2. Товары из Финляндии
3. БАДы и витамины
4. Лекарства
5. для Горла
6. Bafucin (Бафуцин) таблетки — 50 шт

Обычная доза для взрослых для анестезии

Бафуцин Мята актуальный 20% спрей слизистой оболочки:

Восковая интубация, оральные дыхательные пути, бронхоскопия: нанесите 1/2 секунды на щечные морщины. Поручите пациенту проглотить несколько раз. Подождите 1 минуту, затем начните процедуры.

Верхняя эндоскопия: нанесите 1/2 секунды на каждую буккальную складку и проинструктируйте пациента глотать несколько раз. Подождите 30 секунд, а затем вставьте область.

Пищеводная подвижность: наносите на каждый наркоз не более чем на 1/2 секунды. Подождите от 30 до 60 секунд, затем положите преобразователи.

Косвенная ларингоскопия, исследования головы и шеи: распыление 1/2 секунды на каждую щечную складку, инструктирование пациента глотать несколько раз. Подождите от 30 до 60 секунд, прежде чем начинать процесс.

Расстояние до арки: распылять пораженный участок не более 1/2 секунды. Подождите от 30 до 60 секунд, а затем снимите планку.

Стоматит, мукозит, фарингит, сажа, рак горла: при необходимости наносить местно на пораженные участки.

Бафуцин Мята актуальный 20% гель слизистой оболочки:

Интубация органов охраны, оральные дыхательные пути, бронхоскопия: небольшое количество на диалекте перед интубацией носа.

Проктоскопия, гибкая сигмоидоскопия: местно наносится на ректальную область, подождите от 30 до 60 секунд, а затем инициируйте процедуру.

Стоматит, мукозит, фарингит, сажа, рак горла: при необходимости наносить местно на пораженные участки.

Бафуцин Мята актуальная 20% слизистая жидкость:

Пищеводная способность: наклоните голову пациента назад и бросьте 2-3 капли в нарис перед установкой преобразователя.

Косвенная ларингоскопия, осмотр головы и шеи: полоскать 1 чайную ложку в течение 15 секунд, затем выплюнуть. Подождите от 30 до 60 секунд, а затем начните процесс.

Биопсия носа: наклоните голову пациента назад и бросьте 2-3 капли в каждый арис. Подождите от 30 до 60 секунд, а затем начните процесс.

Стоматит, мукозит, фарингит, сажа, рак горла: при необходимости наносить местно на пораженные участки.

Бафуцин Мята актуально 20% слизистых мембранных тампонов:

Биопсия носа: актуально для применения нарисов. Подождите от 30 до 60 секунд, а затем начните процесс.

Bauxin Mint актуальный гель для слизистой оболочки от 10% до 15%: наносить до 4 раз в день местно на пораженные участки рта и десен.

Бафуцин Мята актуальная 10% порошок слизистой оболочки для восстановления:

Воспаление слизистой оболочки полости рта язв афтиной, раковые язвы, стоматит, поражения полости рта и травмы тканей из-за плохо подходящих зубных протезов и заболеваний десен, а также проблем со ртом, связанных с ВИЧ: наносить местно на пораженные участки рта и десен каждые 4-6 часов, чтобы не превышать четырех доз в день.

Бафуцин Мятный актуальный оральный ромби:

Боль в горле, боль во рту: 1 ромба в рот каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная доза для взрослых при геморрое

Мята бафутина актуальная 20% ректальная мазь: после очистки мылом и водой наносите до 6 раз в день на пораженные участки при необходимости.

Обычная доза для взрослых от боли

Бафуцин мята актуальный 20% гель:

Солнечный ожог: при необходимости наносить до 4 раз в день на пораженный участок.

Бафуцин мята актуальный 20% спрей:

Солнечные ожоги, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнеры на расстоянии от 6 до 12 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до влажного состояния по мере необходимости до 4 раз в день. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин мята актуальный 20% крем:

Солнечный ожог, боль, зуд, укусы насекомых, ядовитый плющ: при необходимости наносить на пораженный участок не более 1-3 раз в день.

Бафуцин Мята актуальная мазь:

Укусы насекомых: при необходимости актуальны для пострадавших районов.

Бафуцин мята актуально 20% жидкости:

Боль: наносить до 4 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин мята актуальный 5% спрей:

Солнечные ожоги, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнеры на расстоянии около 10 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до влажного состояния по мере необходимости до 4 раз в день. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Bafucin Mint актуальный крем:

Зуд, солнечные ожоги, укусы насекомых, боль: при необходимости наносить до 3 или 4 раз в день с осторожностью на пораженные участки.

Бафуцин Мятный актуальный спрей:

Солнечный ожог, зуд: держите контейнер на расстоянии от 4 до 6 дюймов от кожи и распыляйте его на пораженные участки до трех раз в день, если это необходимо.

Бафуцин мята болит горло ромбы:

Медленно растворяйте 1 ромба во рту каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная доза для взрослых при зуде

Бафуцин мята актуальный 20% гель:

Солнечный ожог: при необходимости наносить до 4 раз в день на пораженный участок.

Бафуцин мята актуальный 20% спрей:

Солнечные ожоги, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнеры на расстоянии от 6 до 12 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до влажного состояния по мере необходимости до 4 раз в день. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин мята актуальный 20% крем:

Солнечный ожог, боль, зуд, укусы насекомых, ядовитый плющ: при необходимости наносить на пораженный участок не более 1-3 раз в день.

Бафуцин Мята актуальная мазь:

Укусы насекомых: при необходимости местно наносятся на пораженные участки.

Бафуцин мята актуально 20% жидкости:

Боль: наносить до 4 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин мята актуальный 5% спрей:

Солнечные ожоги, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнеры на расстоянии около 10 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до влажного состояния по мере необходимости до 4 раз в день. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Bafucin Mint актуальный крем:

Зуд, солнечные ожоги, укусы насекомых, боль: при необходимости наносить до 3 или 4 раз в день с осторожностью на пораженные участки.

Бафуцин Мятный актуальный спрей:

Солнечный ожог, зуд: держите контейнер на расстоянии от 4 до 6 дюймов от кожи и распыляйте его на пораженные участки до трех раз в день, если это необходимо.

Бафуцин мята болит горло ромбы:

Медленно растворяйте 1 ромба во рту каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная доза для взрослых родителей внутреннего сгорания

Бафуцин мята актуальный 20% гель:

Солнечный ожог: при необходимости наносить до 4 раз в день на пораженный участок.

Бафуцин мята актуальный 20% спрей:

Солнечные ожоги, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнеры на расстоянии от 6 до 12 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до влажного состояния по мере необходимости до 4 раз в день. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин мята актуальный 20% крем:

Солнечный ожог, боль, зуд, укусы насекомых, ядовитый плющ: при необходимости наносить на пораженный участок не более 1-3 раз в день.

Бафуцин Мята актуальная мазь:

Укусы насекомых: при необходимости местно наносятся на пораженные участки.

Бафуцин мята актуально 20% жидкости:

Боль: наносить до 4 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин мята актуальный 5% спрей:

Солнечные ожоги, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнеры на расстоянии около 10 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до влажного состояния по мере необходимости до 4 раз в день. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Bafucin Mint актуальный крем:

Зуд, солнечные ожоги, укусы насекомых, боль: при необходимости наносить до 3 или 4 раз в день с осторожностью на пораженные участки.

Бафуцин Мятный актуальный спрей:

Солнечный ожог, зуд: держите контейнер на расстоянии от 4 до 6 дюймов от кожи и распыляйте его на пораженные участки до трех раз в день, если это необходимо.

Бафуцин мята болит горло ромбы:

Медленно растворяйте 1 ромба во рту каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная детская доза для анестезии

Больше или равно 2 годам до 18 лет:

Bauxin Mint актуальный 10% гель для слизистой оболочки :

Зубная боль, зубная паста, рак: наносить до 4 раз в день на пораженные участки. Хлопковый тампон может быть полезен при использовании у маленьких детей.

Больше или равно 5 годам до 18 лет:

Бафуцин Мятный актуальный оральный ромби:

Боль в горле, боль во рту: 1 ромба в рот каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная детская доза при геморрое

Больше или равно 2 годам до 18 лет:

Bauxin Mint актуальная 20% ректальная мазь: наносить до 6 раз в день на пораженный участок.

Обычная детская доза от боли

Больше или равно 2 годам до 18 лет:

Бафуцин Монетный двор

Актуальный 20% гель

Солнечный ожог: при необходимости наносить до 4 раз в день на пораженный участок.

Бафуцин Монетный двор

Актуальный 20% спрей

Солнечный ожог, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнер на расстоянии 6-12 дюймов от кожи и распыляйте его на пораженные участки до тех пор, пока он не будет влажным до 4 раз в день, если это необходимо. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин мята актуальный 20% крем:

Солнечный ожог, боль, зуд, укусы насекомых, ядовитый плющ: при необходимости наносить на пораженный участок не более 1-3 раз в день.

Бафуцин Монетный двор

Актуальные 20% жидкости

Боль: наносить до 4 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин Монетный двор

Актуальные 5%

Актуальный спрей

Солнечные ожоги, боль, зуд, укусы насекомых, незначительные ссадины: держите контейнер на расстоянии 6-12 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до тех пор, пока он не будет влажным до 4 раз в день, если это необходимо. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин Монетный двор

Актуально —

Актуальный крем

Зуд, солнечные ожоги, укусы насекомых, боль: при необходимости наносить до 3 или 4 раз в день с осторожностью на пораженные участки.

Новости мяты бафуцина — актуальный спрей:

Солнечный ожог, зуд: держите от 4 до 6 дюймов подальше от кожи и экономно распыляйте до 3 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин мята болит горло ромбы:

Дети от 5 лет:

Медленно растворяйте 1 ромба во рту каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная детская доза для зуда

Больше или равно 2 годам до 18 лет:

Бафуцин Монетный двор

Актуальный 20% гель

Солнечный ожог: при необходимости наносить до 4 раз в день на пораженный участок.

Бафуцин Монетный двор

Актуальный 20% спрей

Солнечный ожог, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнер на расстоянии 6-12 дюймов от кожи и распыляйте его на пораженные участки до тех пор, пока он не будет влажным до 4 раз в день, если это необходимо. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин мята актуальный 20% крем:

Солнечный ожог, боль, зуд, укусы насекомых, ядовитый плющ: при необходимости наносить на пораженный участок не более 1-3 раз в день.

Бафуцин Монетный двор

Актуальные 20% жидкости

Боль: наносить до 4 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин Монетный двор

Актуальные 5%

Актуальный спрей

Солнечные ожоги, боль, зуд, укусы насекомых, незначительные ссадины: держите контейнер на расстоянии 6-12 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до тех пор, пока он не будет влажным до 4 раз в день, если это необходимо. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин Монетный двор

Актуально —

Актуальный крем

Зуд, солнечные ожоги, укусы насекомых, боль: при необходимости наносить до 3 или 4 раз в день с осторожностью на пораженные участки.

Новости мяты бафуцина — актуальный спрей:

Солнечный ожог, зуд: держите от 4 до 6 дюймов подальше от кожи и экономно распыляйте до 3 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин мята болит горло ромбы:

Дети от 5 лет:

Медленно растворяйте 1 ромба во рту каждые 2 часа по мере необходимости.

Обычная педиатрическая доза для внутреннего сгорания

Больше или равно 2 годам до 18 лет:

Бафуцин Монетный двор

Актуальный 20% гель

Солнечный ожог: при необходимости наносить до 4 раз в день на пораженный участок.

Бафуцин Монетный двор

Актуальный 20% спрей

Солнечный ожог, боль, укусы насекомых, зуд: держите контейнер на расстоянии 6-12 дюймов от кожи и распыляйте его на пораженные участки до тех пор, пока он не будет влажным до 4 раз в день, если это необходимо. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин мята актуальный 20% крем:

Солнечный ожог, боль, зуд, укусы насекомых, ядовитый плющ: при необходимости наносить на пораженный участок не более 1-3 раз в день.

Бафуцин Монетный двор

Актуальные 20% жидкости

Боль: наносить до 4 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин Монетный двор

Актуальные 5%

Актуальный спрей

Солнечные ожоги, боль, зуд, укусы насекомых, незначительные ссадины: держите контейнер на расстоянии 6-12 дюймов от кожи и распыляйте на пораженные участки до тех пор, пока он не будет влажным до 4 раз в день, если это необходимо. При нанесении на область лица распыляют на ладони, затем натирают область предотвращения лица вокруг глаз.

Бафуцин Монетный двор

Актуально —

Актуальный крем

Зуд, солнечные ожоги, укусы насекомых, боль: при необходимости наносить до 3 или 4 раз в день с осторожностью на пораженные участки.

Новости мяты бафуцина — актуальный спрей:

Солнечный ожог, зуд: держите от 4 до 6 дюймов подальше от кожи и экономно распыляйте до 3 раз в день на пораженные участки.

Бафуцин мята болит горло ромбы:

Дети от 5 лет:

Медленно растворяйте 1 ромба во рту каждые 2 часа по мере необходимости.

Регулировка дозы в почках

Данные недоступны

Корректировка дозы печени

Данные недоступны

Меры предосторожности

Актуальная мята бафузина считается противопоказанной пациентам с врожденной или идиопатической метгемоглобинемией.

Мята бафуцина не должна использоваться у детей в возрасте до 12 месяцев, которых лечат агентами, вызывающими метгемоглобин.

Bauxin Mint актуально только для наружного применения и не должен использоваться в глазах или рядом с ними.

Кристаллы мяты бафутина могут появляться в виде белых осадков после местного применения.

Не наносить в больших количествах или на большие, сырые или пузырьковые поверхности

Актуальная мята боксина не предназначена для использования в глубоких или колотых ранах или тяжелых ожогах.

Попросите пациентов не есть в течение 1 часа после местного применения в слизистой оболочке полости рта.

Безопасность и эффективность Baquin Mint боль в горле Lozenges не были созданы у детей в возрасте до 5 лет.

Диализ

Данные недоступны

Usual Adult Dose for Anesthesia

Bafucin Mint topical 20% mucous membrane spray:

Awake intubation, oral airway, bronchoscopy: Apply 1/2 second burst to buccal folds. Instruct patient to swallow several times. Wait 1 minute, then begin procedure.

Upper endoscopy: Apply 1/2 second burst to each buccal fold and instruct patient to swallow several times. Wait 30 seconds, then insert scope.

Esophageal motility: Apply no longer than 1/2 second burst to each naris. Wait 30 to 60 seconds, then insert transducer.

Indirect laryngoscopy, head and neck examinations: Spray 1/2 second burst to each buccal fold, instruct patient to swallow several times. Wait 30 to 60 seconds before initiating procedure.

Arch bar removal: Spray affected area for no longer than 1/2 second. Wait 30 to 60 seconds, then remove arch bar.

Stomatitis, mucositis, pharyngitis, thrush, cancer of throat: Apply topically to affected area(s) as needed.

Bafucin Mint topical 20% mucous membrane gel:

Awake intubation, oral airway, bronchoscopy: Apply a small amount to naris prior to nasal intubation.

Proctoscopy, flexible sigmoidoscopy: Apply topically to rectal area, wait 30 to 60 seconds then initiate procedure.

Stomatitis, mucositis, pharyngitis, thrush, cancer of throat: Apply topically to affected area(s) as needed.

Bafucin Mint topical 20% mucous membrane liquid:

Esophageal motility: Tilt the patient’s head back and drip 2 to 3 drops into the naris prior to inserting the transducer.

Indirect laryngoscopy, head and neck examinations: Gargle 1 teaspoonful for approximately 15 seconds, then spit remaining out. Wait 30 to 60 seconds, then initiate procedure.

Nasal biopsies: Tilt patient’s head back and drip 2 to 3 drops into each naris. Wait 30 to 60 seconds, then initiate procedure.

Stomatitis, mucositis, pharyngitis, thrush, cancer of throat: Apply topically to affected area(s) as needed.

Bafucin Mint topical 20% mucous membrane swab:

Nasal biopsies: Apply topically to naris. Wait 30 to 60 seconds, then initiate procedure.

Bafucin Mint topical 10% to 15% mucous membrane gel: Apply topically to affected area(s) of mouth and gums up to 4 times daily.

Bafucin Mint topical 10% mucous membrane powder for reconstitution:

Oral mucositis aphthous ulcers, cancer sores, stomatitis, oral lesions and tissue injury caused by ill fitting dentures and gum disease, and oral problems associated with HIV: Apply topically to affected area(s) of mouth and gums every 4 to 6 hours, not to exceed four doses daily.

Bafucin Mint topical oral lozenge:

Sore throat pain, mouth pain: 1 lozenge dissolved in mouth every 2 hours as needed.

Usual Adult Dose for Hemorrhoids

Bafucin Mint topical 20% rectal ointment: After cleansing area with soap and water, apply externally to affected area(s) as needed up to 6 times a day.

Usual Adult Dose for Pain

Bafucin Mint topical 20% gel:

Sunburn: Apply to affected area as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint topical 20% spray:

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container approximately 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical 20% cream:

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, poison ivy: Apply to affected area as needed not more than 1 to 3 times a day.

Bafucin Mint topical ointment:

Insect bites: Apply topically to affected area(s) as needed.

Bafucin Mint topical 20% liquid:

Pain: Apply to affected area(s) as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint topical 5% spray:

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container approximately 10 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical cream:

Pruritus, sunburn, insect bites, pain: Apply sparingly to affected area(s) as needed up to 3 or 4 times a day.

Bafucin Mint topical spray:

Sunburn, pruritus: Hold container approximately 4 to 6 inches from skin and spray sparingly to affected area(s) as needed up to 3 times a day.

Bafucin Mint sore throat lozenges:

Dissolve 1 lozenge slowly in the mouth every 2 hours as needed.

Usual Adult Dose for Pruritus

Bafucin Mint topical 20% gel:

Sunburn: Apply to affected area as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint topical 20% spray:

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container approximately 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical 20% cream:

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, poison ivy: Apply to affected area as needed not more than 1 to 3 times a day.

Bafucin Mint topical ointment:

Insect bites: Apply topically to affected area(s) as needed.

Bafucin Mint topical 20% liquid:

Pain: Apply to affected area(s) as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint topical 5% spray:

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container approximately 10 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical cream:

Pruritus, sunburn, insect bites, pain: Apply sparingly to affected area(s) as needed up to 3 or 4 times a day.

Bafucin Mint topical spray:

Sunburn, pruritus: Hold container approximately 4 to 6 inches from skin and spray sparingly to affected area(s) as needed up to 3 times a day.

Bafucin Mint sore throat lozenges:

Dissolve 1 lozenge slowly in the mouth every 2 hours as needed.

Usual Adult Dose for Burns — External

Bafucin Mint topical 20% gel:

Sunburn: Apply to affected area as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint topical 20% spray:

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container approximately 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical 20% cream:

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, poison ivy: Apply to affected area as needed not more than 1 to 3 times a day.

Bafucin Mint topical ointment:

Insect bites: Apply topically to affected area(s) as needed.

Bafucin Mint topical 20% liquid:

Pain: Apply to affected area(s) as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint topical 5% spray:

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container approximately 10 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical cream:

Pruritus, sunburn, insect bites, pain: Apply sparingly to affected area(s) as needed up to 3 or 4 times a day.

Bafucin Mint topical spray:

Sunburn, pruritus: Hold container approximately 4 to 6 inches from skin and spray sparingly to affected area(s) as needed up to 3 times a day.

Bafucin Mint sore throat lozenges:

Dissolve 1 lozenge slowly in the mouth every 2 hours as needed.

Usual Pediatric Dose for Anesthesia

Greater than or equal to 2 years to 18 years:

Bafucin Mint topical 10% mucous membrane gel:

Toothache, sore gums, canker sores: Apply topically to affected area(s) up to 4 times daily. A cotton swab may be helpful when applying to young children.

Greater than or equal to 5 years to 18 years:

Bafucin Mint topical oral lozenge:

Sore throat pain, mouth pain: 1 lozenge dissolved in mouth every 2 hours as needed.

Usual Pediatric Dose for Hemorrhoids

Greater than or equal to 2 years to 18 years:

Bafucin Mint topical 20% rectal ointment: Apply externally to affected area up to 6 times a day.

Usual Pediatric Dose for Pain

Greater than or equal to 2 years to 18 years:

Bafucin Mint

Topical 20% Gel

Sunburn: Apply to affected area as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint

Topical 20% Spray

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical 20% cream:

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, poison ivy: Apply to affected area as needed not more than 1 to 3 times a day.

Bafucin Mint

Topical 20% Liquid

Pain: Apply to affected area(s) as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint

Topical 5%

Topical Spray

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, minor abrasions: Hold container 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint

Topical —

Topical Cream

Pruritus, sunburn, insect bites, pain: Apply sparingly to affected area(s) as needed up to 3 or 4 times a day.

Bafucin Mint topical — topical spray:

Sunburn, pruritus: Hold 4 to 6 inches from skin and spray sparingly to affected area(s) as needed up to 3 times a day.

Bafucin Mint sore throat lozenges:

Children 5 years and older:

Dissolve 1 lozenge slowly in the mouth every 2 hours as needed.

Usual Pediatric Dose for Pruritus

Greater than or equal to 2 years to 18 years:

Bafucin Mint

Topical 20% Gel

Sunburn: Apply to affected area as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint

Topical 20% Spray

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical 20% cream:

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, poison ivy: Apply to affected area as needed not more than 1 to 3 times a day.

Bafucin Mint

Topical 20% Liquid

Pain: Apply to affected area(s) as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint

Topical 5%

Topical Spray

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, minor abrasions: Hold container 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint

Topical —

Topical Cream

Pruritus, sunburn, insect bites, pain: Apply sparingly to affected area(s) as needed up to 3 or 4 times a day.

Bafucin Mint topical — topical spray:

Sunburn, pruritus: Hold 4 to 6 inches from skin and spray sparingly to affected area(s) as needed up to 3 times a day.

Bafucin Mint sore throat lozenges:

Children 5 years and older:

Dissolve 1 lozenge slowly in the mouth every 2 hours as needed.

Usual Pediatric Dose for Burns — External

Greater than or equal to 2 years to 18 years:

Bafucin Mint

Topical 20% Gel

Sunburn: Apply to affected area as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint

Topical 20% Spray

Sunburn, pain, insect bites, pruritus: Hold container 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint topical 20% cream:

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, poison ivy: Apply to affected area as needed not more than 1 to 3 times a day.

Bafucin Mint

Topical 20% Liquid

Pain: Apply to affected area(s) as needed up to 4 times a day.

Bafucin Mint

Topical 5%

Topical Spray

Sunburn, pain, pruritus, insect bites, minor abrasions: Hold container 6 to 12 inches from skin and spray on affected area(s) until wet as needed up to 4 times a day. When applying to facial area spray into palm of hand, then rub on face avoiding area around eyes.

Bafucin Mint

Topical —

Topical Cream

Pruritus, sunburn, insect bites, pain: Apply sparingly to affected area(s) as needed up to 3 or 4 times a day.

Bafucin Mint topical — topical spray:

Sunburn, pruritus: Hold 4 to 6 inches from skin and spray sparingly to affected area(s) as needed up to 3 times a day.

Bafucin Mint sore throat lozenges:

Children 5 years and older:

Dissolve 1 lozenge slowly in the mouth every 2 hours as needed.

Renal Dose Adjustments

Data not available

Liver Dose Adjustments

Data not available

Precautions

Bafucin Mint topical is considered contraindicated in patients with congenital or idiopathic methemoglobinemia.

Bafucin Mint should not be used in infants less than 12 months of age who are receiving treatment with methemoglobin- inducing agents.

Bafucin Mint topical is for external use only, and is not intended to be used in or near the eyes.

Bafucin Mint crystals may appear as a white precipitate following topical application.

Do not apply in large quantities or over large, raw, or blistered areas,

Bafucin Mint topical is not intended for use on deep or puncture wounds, or serious burns.

Instruct patients to avoid eating for approximately 1 hour following topical application to oral mucosa.

Safety and effectiveness of Bafucin Mint sore throat lozenges have not been established in children less than 5 years of age.

Dialysis

Data not available

Элин Морис¹, Питер Кардос²

Название: Морис Э., Кардос П. Комплексный обзор противокашлевых препаратов, применяемых в Европе. BMJ Open Resp Res 2016;3:e000137. doi:10.1136/bmjresp-2016- 000137

Получено 21 марта 2016 года
Принято 28 июня 2016 года

¹ Начальник центра сердечно-сосудистых и метаболических исследований, Медицинская школа Халл-Йорк, Университет Халла, больница Касл-Хилл, Коттингем, Великобритания

² Врачебный центр и центр противоаллергических, респираторных препаратов и препаратов для регуляции сна при больнице Красного креста Майнгау, Франкфурт, Германия

_________

Корреспонденция на имя:
Д-р Элин Морис;
A.H.Morice@hull.ac.uk

_________

РЕЗЮМЕ

Острый кашель, вызванный острыми респираторно-вирусными инфекциями, вероятно, является самым распространенным заболеванием среди людей. Широко распространенное назначение антибиотиков в таких случаях малоэффективно, а специфической терапии не существует. Домашние средства и непатентованные препараты являются основным компонентом лечения данного кратковременного, но изнурительного состояния, при котором кашель является наиболее неприятным симптомом. В Европе существуют различные вариации в отношений рекомендаций врачебного персонала для лечения острого кашля. Это подтверждается данными предшествующих исследований, проведенных по стандартам, которые на сегодняшний день нельзя считать узаконенными. Острый кашель особенно тяжело поддается изучению в контролируемых условиях ввиду высокой частоты спонтанной ремиссии и выраженного эффекта плацебо. В данной статье представлена валидированная современная методика оценки эффективности противокашлевых препаратов и обзор препаратов, применяемых в странах Европы в нарушение данных стандартов.

ВВЕДЕНИЕ

Острый кашель — самый распространенный симптом, требующий обращения за медицинской помощью. Он обусловливает 50% новых обращений за медицинской помощью и является основным источником консультаций в фармацевтической практике. Поскольку симптоматическая терапия является основным методом лечения данного доброкачественного самоизлечивающегося заболевания, фармацевты играют ключевую роль в лечении данного состояния.

К сожалению, многие непатентованные препараты, рекомендованные в настоящее время в странах Европы, основаны на практическом опыте и не прошли клинические исследования достаточного качества, дабы соответствовать стандартам современной научно-обоснованной медицины. Здесь приведен обзор диагностических и терапевтических вариантов для лечения самого распространенного недуга человечества.

Острый кашель при простуде и остром бронхите

Во всем мире существует несколько схожих терминов, описывающих клинический синдром острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ). С нашей точки зрения, представленная ниже терминология в полной мере отражает различные аспекты одного и того же синдрома.

Простуда — это ОРВИ, симптомы которой включают боль в горле, чихание, озноб, насморк, заложенность носа, кашель и недомогание.¹

Острый кашель, то есть кашель, имеющий условную продолжительность < 2 недель, — одна из самых распространенных причин обращения пациента к врачу в амбулаторных условиях.²

Острый бронхит — клинический термин, подразумевающий самоограничивающееся воспаление крупных дыхательных путей легких, характеризуемое кашлем без пневмонии, которая диагностируется за счет очагового уплотнения при рентгенографии грудной клетки.³

В настоящее время бытует мнение, что дифференцированная диагностика острого кашля, обусловленного острым бронхитом и/или обычной простудой, не целесообразна.^{4 5} Существуют лишь незначительные патологические различия, если таковые вообще имеются, в связи с основной локализацией вирусов, поражающих дыхательные пути. Эпидемиологические исследования показали, что острый кашель у в целом здоровых людей проходит самостоятельно в среднем за 14 дней.⁶ Однако, у детей острый кашель может сохраняться в среднем до 25 дней.⁷

Острый бронхит вызывают вирусы (в ~50% случаях риновирусная инфекция) как минимум в 90% случаев.⁸ Для данных инфекций не существует радикального (противовирусного) лечения, а антибактериальная терапия неоднократно показывала свою неэффективность у пациентов при отсутствии предшествующего заболевания легких.⁹ Несмотря на самоограничивающийся характер заболевания, острый бронхит представляет собой серьезную проблему для пациента и требует немалых финансовых затрат со стороны общества, в основном в связи с отсутствием пациентов на работе и в школе. Свыше 50% новых обращений к врачу обусловлены в основном острым кашлем и 85% случаев по ошибке лечат антибиотиками — которые не оказывают влияния на выздоровление.¹⁰ Видимый успех связан c быстрым спонтанным выздоровлением и выраженным эффектом плацебо.¹¹ Необоснованное и неконтролируемое применение антибиотиков при остром бронхите приводит к растущей резистентности к данному типу препаратов.¹²

Острый кашель на фоне острых респираторно-вирусных инфекций

При острых респираторно-вирусных инфекциях боль в горле, головная боль, чихание, насморк и заложенность носа возникают на ранних стадиях заболевания; кашель развивается лишь на 2-4 день, однако позднее на 4 день становится наиболее изнуряющим и самым длительным симптомом, сохраняющимся на 14 дня.^13-15

Вирусные инфекции респираторного эпителия вызывают ранний выброс многих медиаторов воспаления, разрушающих респираторный эпителий, сенсибилизируя хемочувствительные кашлевые рецепторы и нейронный путь кашлевого рефлекса.^{16 17} Таким образом, гиперчувствительность афферентных нервов, а не гиперпродукция слизи, считается основным механизмом, вызывающим кашель при остром бронхите. При гиперсекреции слизи слабовыраженной или умеренной степени она является обусловленной поверхностными бокаловидными клетками и подслизистыми железами.¹⁸ Выработка слизи, как правило, происходит при простуде только в первые 48-72 часа. Оценка групп плацебо (n=774) в нескольких исследованиях пациентов с простудой после 1 дня не выявила увеличения отхождения мокроты.¹⁹ Следовательно, при респираторно-вирусных инфекциях отхождение мокроты сохраняется непродолжительный период времени, а ее количество незначительно.²⁰ С терапевтической точки зрения, лечение влажного и сухого кашля остается одинаковым, и недавно были предприняты попытки отказаться от такой классификации.²¹ Таким образом, противокашлевые препараты с доказанной эффективностью могут служить подходящим методом лечения для облегчения изнурительного кашля любой природы при острой респираторно-вирусной инфекции. Усугубление бронхиальной обструкции представляет риск лишь для пациентов с предшествующей хронической обструкцией дыхательных путей.²

Большинство сведений в поддержку лекарственной терапии при остром кашле устарели и имеют ненадлежащее качество. Имеется мало данных, полученных из рандомизированных контролируемых исследований, соответствующих современным стандартам. При назначении терапии также имеют место географические различия. Например, в Германии непатентованные секретолитики и муколитики, например, амброксол и N-ацетилцистеин (NAS) — самые часто применяемые препараты, процент продаж которых составляет 47,4% от всего сегмента непатентованных препаратов для лечения простуды (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Напротив, в Северной Америке чаще всего применяются непатентованные пероральные деконгестанты/Н-1 антигистамины первого поколения (седативные). Оба варианта имеют мало подтверждающих данных. Разрушение полимеров слизи и снижение ее вязкости с помощью муколитиков не доказало свою эффективность при лечении острого бронхита.²² Хотя антигистамины первого поколения, например, дифенгидрамин, могут обладать эффективностью при лечении кашля,²³ о препаратах второго поколения этого сказать нельзя.

Как оценить эффективность противокашлевых препаратов

Поскольку острый бронхит и острый кашель по определению являются самоизлечивающимися заболеваниями продолжительностью несколько дней, очень сложно различить спонтанные ремиссии ввиду натурального улучшения состояния пациента на фоне приема любых препаратов. На протяжении многих лет применяются три способа оценки противокашлевой активность современных препаратов. Субъективные меры, например, визуальная аналоговая шкала (ВАШ) или простой опрос пациента об облегчении кашля первоначально были предпочтительным способом оценки эффективности, и многие давно применяемые препараты были одобрены на этом основании. К сожалению, многие исследования имели неудачный дизайн и недостаточное количество пациентов, зачастую с сочетанием таких заболеваний, как хронический бронхит, туберкулез и даже рак легких! Очевидно, что такие исследования были бы недопустимы сегодня. Следовательно, научные обоснования многих традиционных противокашлевых препаратов слишком слабы и, на наш взгляд, недостаточны для того, чтобы утверждать о противокашлевой активности с точки зрения современной «доказательной медицины».

Было разработано два объективных метода оценки кашля. Во-первых, в 1950-е гг. была применена кашлевая проба, которая впоследствии была усовершенствована, став очень точным средством оценки кашлевого рефлекса. Участник вдыхает возрастающую концентрацию провоцирующего кашель вещества, например, лимонной кислоты или капсаицина — жгучего экстракта красного перца. Влияние препарата на чувствительность кашлевого рефлекса сравнивали с таковым плацебо. Данный метод оптимально подходит для оценки характеристик исследуемого препарата, например, временного периода, и часто применяется при разработке новых препаратов; он также был рекомендован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в рамках подачи документации на регистрацию. Однако, полученные данные не всегда коррелируют с субъективными мерами. Например, морфин обладает высокой эффективностью в подавлении кашля у некоторых пациентов, но при этом не меняет чувствительность кашлевого рефлекса.

Третий метод был разработан недавно и направлен на оценку кашля путем подсчета его эпизодов.²⁴ Для его разработки потребовалось несколько технических этапов, в частности вычислительной способности, дабы сформировать надежный способ подсчета кашлевых эпизодов. Подсчет кашлевых эпизодов считается «золотым стандартом» для оценки противокашлевой эффективности FDA. К сожалению, поскольку этот метод был разработан лишь недавно, лишь немногие непатентованные противокашлевые препараты были изучены с его использованием. В действительности лишь один препарат, декстрометорфан, доказал эффективность в данной области.²⁵

Оптимальнее всего рассматривать различные методы оценки кашля, как показано на трех частично совпадающих кругах диаграммы Венна (рисунок 1). Из трех имеющихся методов субъективная оценка обладает наименьшей надежностью, и оценку прошли лишь несколько заметных исключений. Таким образом, мы считаем, что заявления о противокашлевой активности, используя исключительно субъективные критерии, дают недостаточно доказательств об эффективности; данную точку зрения поддерживает FDA.

Так, в попытке усовершенствовать рациональное назначение терапии мы провели обзор данных о часто применяемых препаратах при остром кашле, особенно в странах Европы. Мы провели оценку трех аспектов эффективности препарата при остром кашле: влияния на кашлевой рефлекс с помощью кашлевой пробы, а также объективного (регистрация кашля) и субъективного критериев (т.е. показателей симптома, специфического качества инструментов оценки) влияния на клинический исход.

Рисунок 1. Три метода изучения кашля и их взаимосвязь. LCQ, опросник интенсивности кашля Лестера

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОКАШЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ Кодеин

Кодеин зачастую считают прототипичным противокашлевым препаратом, хотя имеется немного информации о том, что он обладает собственной присущей ему активностью. У людей кодеин действует в качестве пролекарства, превращаясь в морфин в печени под действием ферментов цитохрома P450 2D6.²⁶ Морфин на протяжении столетий применялся для лечения кашля и доказал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Опыт применения препарата при хроническом кашле свидетельствует о том,что морфин эффективен лишь у одной трети-половины пациентов, тогда как у остальных он не облегчает тяжесть данного симптома. Неизвестно, насколько эти данные применимы также к острому бронхиту и кашлю при простуде.

Несмотря на щирокое применение, имеется совсем мало клинических данных в пользу выраженной противокашлевой активности при пероральном применении кодеина. В некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии эффекта при кашлевой пробе или на ощущение необходимости откашляться, тогда как в других испытаниях сообщалось о слабовыраженном, но заметном эффекте.²⁷ В двух исследованиях с качественным дизайном по изучению кашля на фоне ОРВИ кодеин 30 мг в течение 4 дней 4 раза в сутки оказывал влияние, не превышавшее эффект плацебо в форме сиропа, как по объективным данным о первоначальном кашле, так и при последующей оценке кашля самими пациентами.²⁸ Во втором исследовании в параллельных группах кодеин (50 мг) п/о сравнивали с плацебо в форме сиропа у 82 участников с использованием трех методов оценки кашля; опять же установленный эффект не превышал эффект плацебо.²⁹

Система цитохрома, превращающая пролекарство кодеин в морфин обладает высоким полиморфизмом.²⁸ Некоторые пациенты являются быстрыми метаболизаторами, превращая большую часть кодеина в морфин при первом прохождении через печень.²⁶ У других, медленных метаболизаторов, трансформации подвергается лишь незначительная часть кодеина. Таким образом, при назначении кодеина пациентам, ранее не применявшим препарат, невозможно предсказать степень опиатного воздействия или побочные эффекты. Передозировка или недостаточная дозировка не поддаются прогнозированию. Европейское медицинское агентство ограничило применение кодеина у детей именно по этой причине, а FDA в настоящее время занимается оценкой применение препаратов на основе кодеина для лечения кашля и простуды у детей.^{30 31} У детей-быстрых метаболизаторов отмечались опасные уровни седации и угнетения дыхания.²⁶ На наш взгляд, это не просто проблема для детей, а риск, связанный с применением кодеина, намного перевешивает ограниченные данные о его эффективности в клинических исследованиях.

Декстрометорфан

В рамках подсчета кашлевых эпизодов, который считается золотым стандартом оценки кашля регуляторными органами, включая FDA, лишь декстрометорфан доказал способность эффективно подавлять кашель, исходя из данного объективного метода. В ходе трех исследований, проведенных Парвесом и др.,²⁷ проводилось наблюдение 451 пациента с использованием акустических мониторов для контроля кашля. По сравнению с плацебо отмечалось выраженное сокращение кашлевых эпизодов при приеме декстрометорфана 30 мг. Для того, чтобы подтвердить терапевтический эффект, декстрометорфан применяли в форме капсул, тем самым устраняя успокоительный эффект сиропа. Это может объяснять относительно медленное начало действия, наблюдаемое в исследовании. Последующие исследования дестрометорфана были проведены с использованием формы сиропа, что обусловило быстрое развитие успокоительного действия и эффективности препарата. Такие положительные результаты были подтверждены данными последующего мета-анализа.³²

По второму аспекту оценки эффективности противокашлевых препаратов декстрометорфан также удовлетворяет требованиям. Были проведены многочисленные исследования фармакодинамики и фармакокинетики декстрометорфана в различных условиях кашлевой пробы.²⁷ Проба с лимонной кислотой — наиболее распространенный вариант, однако недавно было доказано, что для декстрометорфана проба с капсаицином является более надежной.³³ Было установлено, что декстрометорфан обладает медленным началом действия, достигая максимум приблизительно через 2 часа. В связи с относительно медленным проникновением через гематоэнцефалический барьер и последующим удержанием в центральной нервной системе декстрометорфан обладает более длительной противокашлевой эффективностью, значительно превышая плацебо уже через 24 часа.³⁴ Некоторые пробы также показали, что повышение рекомендованной дозы 30 мг может обладать большей эффективностью в отношении кашля.

При остром кашле на фоне простуды получить субъективные данные об эффекте декстрометорфана сложнее. Как и во многих литературных источниках, содержащих субъективную оценку противокашлевой эффективности различных препаратов, многие исследования не соответствуют современным критериям, включая небольшое количество участников, зачастую с различными заболеваниями и измерением тяжести симптомов без валидированных методик. Вероятно, наибольшей проблемой для любой субъективной оценки кашля при простуде является быстрая скорость спонтанной ремиссии при данном остром заболевании, выраженный эффект плацебо и успокаивающее влияние сиропов. В современных препаратах, содержащих декстрометорфан, все эти дополнительные опции применяются для увеличения эффективности. Сочетая три направления в доказательной базе, была отмечена чрезмерная противокашлевая активность, обусловленная декстрометорфаном в дозе 30 мг примерно на 17%.³²

Пентоксиверин

Пентоксиверина цитрат применяется в качестве неопиоидного противокашлевого средства центрального действия. О его клинической эффективности имеется очень мало сведений, полученных из давно проведенных клинических исследований с неподходящим дизайном более чем 50-летней давности. Однако, исследования на животных демонстрируют эффективность при индуцированном кашле путем электрической стимуляции или пробы с лимонной кислотой.^{35 36} По нашему опыту, исследования на животных с очень низкой долей вероятности способны предсказать клиническую эффективность противокашлевых препаратов.

Бутамират

Препараты на основе бутамирата широко применяются в странах Европы в качестве непатентованных противокашлевых средств. Предположительно бутамират обладает центральным механизмом действия, который не имеет ни химического, ни фармакологического отношения к действию опиоидных алкалоидов. Бутамират также обладает неспефическим антихолинергическим действием и, следовательно, бронхорасширяющими свойствами. Бутамират, согласно заявлению производителя, обладал эффективностью в нескольких двойных слепых, рандомизированных исследования в параллельных группах с использованием кодеина и других препаратов сравнения, однако во всех исследованиях отсутствовал плацебо-контроль.^37-39 Единственное плацебо-контролируемое исследование осталось неопубликованным и прилагается к досье. Влияние бутамирата на чувствительность кашлевого рефлекса, согласно результатам ингаляционной кашлевой пробе с капсаицином у здоровых участников, было недавно изучено в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного перекрестного исследования с шестью периодами, в котором декстрометорфан служил в качестве положительного контроля. Все четыре дозы бутамирата не вызывали более выраженного подавления кашлевого рефлекса по сравнению с плацебо, тогда как декстрометорфан был намного эффективнее.³³

Леводропропизин

Считается, что леводропропизин обладает периферическим действием, и данный противокашлевой препарат широко применяется в странах южной Европы, особенно в Италии. Клинические исследования в поддержку его применения у детей и взрослых, приведены в недавно проведенноммета-анализе с открытым доступом.⁴⁰ Было проведено четыре исследования с участием детей и три — с участием взрослых. Лишь в двух исследованиях было сравнение с плацебо. Исследование на детях включало 12 детей⁴¹ с астмой; об исследовании на взрослых (n=40) отсутствуют полные данные, однако оно было включено в другой мета-анализ и, по-видимому, было проведено с участием госпитализированных пациентов, большинство из которых страдали хроническим бронхитом.⁴² таким образом, отсутствуют плацебо-контролируемые исследования, демонстрирующие эффективность леводропропизина при остром кашле. Среди других сравнительных исследований лишь два были проведены на пациентах с острым кашлем.^{43 44} Самым крупномасштабным и, следовательно, давшим большую часть результатов мета-анализа, было нерандомизированное открытое обсервационное испытание с участием детей.⁴³ Все виды лечения обладали одинаковой эффективностью в ослаблении субъективных мер, однако, поскольку препараты сравнения также не показали эффективность в сравнении с плацебо, данное заявление несет в себе мало пользы.

Амброксол

Амброксол — активный метаболит бромгексина и наиболее часто применяется непатентованный препарат в Германии (в 2015 году его доля на рынке отхаркивающих средств составляла 24% + дополнительно 1,7% для бромгексина, источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Наибольшее число упоминаний датируются 1970-80-ми гг. и связаны с долгосрочным применением препарата при обструктивной болезни легких для профилактики обострений и при хроническом бронхите⁴⁵ для увеличения отхаркивания. Недавно проведенный обзор по клиническим данным о применении амброксола⁴⁶ показал, что, исходя из применимости дизайна исследования (т.е. рандомизированное, двойное слепое, контролируемое) при кратковременном применении у взрослых, лишь 3 исследования из 24 соответствовали задаче.^{15 47 48} Лишь испытание, проведенное Маттисом и др.,¹⁵ было направлено на изучение острых респираторно-вирусных инфекций в ходе крупномасштабного исследования с 4 параллельными группами (приблизительно по 170 пациентов в каждой группе), имевшего двойной слепой, рандомизированный дизайн под контролем четырех плацебо. Проводилось сравнение влияния 3×30 мг амброксола в 1-3 дни, 2×30 мг в 4-14 дни, 4×300 мг миртола (стандартизованного фитотерапевтического дистиллята, содержащего 1,18 цинеол), 1-14 дни и 2×250 мг цефуроксима в 1-6 дни в сравнении с плацебо свыше 2 недель. Среди вторичных исходов имелись данные из дневников пациентов о ночном кашле и кашлевых эпизодах в день оценки. Все три варианта лечения обладали схожей эффективностью и значительно превосходили плацебо. В ходе других двух исследований было изучено кратковременное лечение хронических состояний.^{47 48} Исследования на детях были проведены только без контрольной группы или в сравнении с активным препаратом сравнения при открытом дизайне.

Исходя из имеющихся данных, симптоматическая эффективность амброксола в сравнении с плацебо при кашле была доказано в единственном РКИ.

N-ацетилцистеин

NAC — второй по популярности препарат для лечения острого кашля в Германии, его доля на рынке непатентованных отхаркивающих препаратов составляла 23,5% в 2015 году (источник: Отчет Межконтинентальной маркетинговой службы по непатентованным препаратам). Данный факт резко контрастирует с имеющимися данными для данного показания. Мета-анализ трех РКИ Кокрановской библиотеки у пациентов с кашлем на 7 день в качестве основного исхода был проведен в отношении инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей.⁴⁹ Была отмечена статистически значимая польза, однако авторы посчитали эти данные не имеющими особой клинической значимости. Еще один Кокрановский обзор непатентованных препаратов при остром кашле, проведенный в 2014 году, не выявил каких-либо ссылок на NAS⁵⁰, равно как и поиск MEDLINE авторами данной статьи (условия поиска «N-ацетилцистеин И Кашель; N-ацетилцистеин И Бронхит; Ацетилцистеин И Кашель; Ацетилцистеин И Бронхит).

Оксомемазин

Отсутствуют опубликованные, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования с применением оксомемазина при кашле. В исследовании, проведенном Пужетом и др.,⁵¹ оксомемазин и гуайфенезин сравнивали в ходе простого слепого исследования с клобутинолом с участием 130 пациентов с «кашлем инфекционной природы». Интенсивность кашля по оценке с помощью ВАШ быстро снижалась в группе оксомемазина, хотя различия в общей частоте разрешения кашля отсутствовали. В неконтролируемом исследовании на 46 детях младше 2 лет⁵² прогресс был описан как «удовлетворительный» у половины участников. Шапуи и др.⁵³ сообщали о неконтролируемых наблюдениях влияния «нового антигистамина» на кашель с другими аллергическими реакциями без указания данных о пациентах.

Гелицидин

Гелицидин — мукогликопротеин, экстрагируемый из улитки Helix pomatia. Гелицидин более 50 лет применяется во Франции для лечения кашля. Исследования на животных in vivo показали противокашлевую эффективность на кошках; однако данное исследование не было опубликовано.⁵⁴ Плацебо-контролируемое исследование на взрослых госпитализированных пациентах с различными диагнозами, а также обсервационное исследование с участием детей также не попали в печать.⁵⁴ Исследования 1950-х гг. утверждают об антибактериальном эффекте при коклюше, вызванном Haemophilus (ныне Bordetella).⁵⁵ Также было проведено исследование под контролем сиропа плацебо⁵⁴ с объективным подсчетом кашля в лаборатории исследования сна у 30 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и объективно подтвержденным ночным кашлем. В отношении первичных исходов частоты кашля и длительности кашля было о отмечено почти 50% превосходство в их снижении, тогда как в отношении вторичных субъективных исходов статистически значимые различия не наблюдались. Таким образом, отсутствуют опубликованные клинические сведения в поддержку воздействия гелицидина при остром кашле или остром бронхите.

Ментол

Ментол — монотерпен, получаемый из мяты перечной Mentha arvensis, из которого экстрагируют натуральное мятное масло. Охлаждающий эффект ментола обусловлен специфическим «холодовым» рецептором TRPM8, входящим в семейство ноцицепторов транзиторного рецепторного потенциала.56 Он расположен главным образом в афферентных сенсорных нейронах и оказывает противораздражающее действие за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов.

Ментол обладает древней историей и является основным ингредиентом многих непатентованных препаратов. Противокашлевая эффективность была коммерциализирована после разработки ментоловой мази Лансфордом Ричардсоном в 1890 году,⁵⁷ а недавно полученные данные показали, что противокашлевой эффект ментола может заключаться в активации афферентных чувствительных нейронов носа, а не легких.⁵⁸

Клинические данные об активности ментола ограничиваются несколькими клиническими исследованиями, проведенными в соответствии с современными стандартами. Провокационные испытания у здоровых добровольцев демонстрируют кратковременное ослабление индуцированного кашля. В ходе простого и слабо контролируемого исследования пары ментола вызывали ослабление кашля, индуцированного капсаицином. ⁵⁹ Кашель, вызванный ингаляцией лимонной кислоты, сокращался у взрослых при ингаляции паров ментола по сравнению с контролем, в котором осуществлялась ингаляция воздуха и соснового масла⁶⁰, и у детей в сравнении с исходной пробой. Однако полученные результаты не достигали значимости по сравнению с плацебо.⁶¹ Как это ни удивительно, отсутствуют опубликованные клинические исследования влияния ментола и препаратов на его основе при остром кашле или бронхите.

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин — H1 антигистамин первого поколения, одобренный к применению в некоторых странах в качестве непатентованного противокашлевого средства, в том числе в США и Великобритании. В Германии дифенгидрамин 50 мг был одобрен в качестве снотворного и противорвотного средства. Противокашлевые препараты первого поколения в сочетании с пероральными деконгестантами рекомендованы руководством Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки по лечению кашля при простуде и при так называемом синдроме кашля верхних дыхательных путей.⁶² Однако, несмотря на название данного руководства, данная рекомендация основана на экспертной оценке.⁶³ Провокационные исследования на здоровых добровольцах⁶⁴ и пациентах с острой респираторно-вирусной инфекцией (комбинация сиропа дифенгидрамина с деконгестантом) у взрослых позволили установить эффективность.⁶⁵ Тем не менее, для острого кашля отсутствуют исследования симптомов или объективного контроля кашля. Имеет место четкое несоответствие между данными об эффективности и широком применении дифенгидрамина/комбинаций с деконгестантом при остром кашле — несмотря на выраженный седативный эффект (головокружение) — особенно в США. В Таблице 1 приведена оценка соответствия европейских противокашлевых препаратов современным показателям в исследованиях кашля.

Противокашлевые препараты в комбинированной терапии простуды

Сочетание активных ингредиентов часто применяется для борьбы с многочисленными симптомами ОРВИ. Такой подход основан исключительно на логике, когда симптомы требуют различных терапевтических мер. Таким образом, добавление парацетамола к противокашлевому средству для борьбы с кашлем и головной болью или болью в мышцах имеет смысл. Аналогичным образом, добавление седативного антигистамина в препарат, принимаемый на ночь, который содержит противокашлевой ингредиент, также может обладать дополнительной пользой и облегчать симптом. Однако, некоторые комбинации, представленные на рынке, необоснованны и составлены со слабым пониманием патофизиологических аспектов. Эксперты все в большей степени осознают, что имеется мало сведений в поддержку отхаркивающей активности, а некоторые препараты, расцениваемые как отхаркивающие средства, в провокационных исследованиях обладали противовоспалительным,⁶⁶ антиоксидантным⁶⁷ и противокашлевым свойствами.⁶⁸ Аналогичным образом, отхаркивающие средства, несмотря на их широкое назначение в составе комбинированной терапии, могут оказывать воздействие путем ослабления чувствительности кашлевого рефлекса и, следовательно, облегчения ощущения гиперсекреции слизи. Вероятно, наиболее интересные иссоедования, позволяющие понять механизм действия амброксола, — это недавние исследования его способности подавлять потенциалзависимые натриевые каналы, расположенные на чувствительных нервах.⁶⁹ Подобная активность, вероятно, лежит в основе клинически значимых местных анестезирующих свойств, что говорит в пользу применения амброксола для лечения боли в горле. Блокада натриевых каналов также может объяснять некоторые другие свойства данного класса препаратов за счет блокады нейрогенного воспаления.

Таблица 1. Доказанная в РКИ эффективность противокашлевых препаратов с помощью трех различных систем оценки интенсивности кашля при остром бронхите

Возможно, наиболее важным аспектом при применении комбинированных препаратов является возможность лекарственного взаимодействия, поэтому требуется проведение надлежащих исследований безопасности и эффективности. Следует рассматривать лишь исследования с достаточной мощью. В качестве примера Мидзогути и др.⁷⁰ обследовали 432 участников в ходе плацебо-контролируемого исследования сиропа, содержащего 15 мг декстрометорфана бромида, 7,5 мг доксиламина сукцината, 600 мг парацетамола и 8 мг эфедрина сульфата. Первичная конечная точка (совокупность облегчения заложенности носа/насморка/кашля/боли через 3 часа после применения препарата) показала высокий выраженный благоприятный эффект в группе, получавшей активное лечение (p=0,0002). Показатель каждого отдельного симптома также продемонстрировал статистически значимое улучшение через 3 часа после приема препарата (p<0,017). В группе активного лечения на следующее утро было отмечено продолжающееся клиническое и статистическое улучшение (p<0,003). Данные о пользе исследуемого сиропа также подтверждались увеличением показателя общего облегчения состояния в ночное время (p<0,0001) и более высокой удовлетворенности от сна (p=0,002). Нежелательные эффекты отмечалось вдвое реже в группе активного контроля по сравнению с плацебо, и частота явлений в данной популяции не превышала 1%. По нашему мнению, лишь использование крупномасштабных контролируемых исследований с надлежащим дизайном подобно этому позволяет с уверенностью рекомендовать комбинированные препараты.

Рекомендованные терапевтические методы

• ОРВИ являются доброкачественными и самоизлечивающимися состояниями, поэтому пациентам со слабовыраженными симптомами ничего не угрожает.
• Успокаивающее действие простой микстуры от кашля/сиропа, например, на основе меда и лимона, могут в значительной степени облегчить кашель, хотя и на непродолжительный срок. Данный подход является предпочтительным, особенно у детей.
• При сухом или малопродуктивном кашле наиболее показан декстрометорфан 30-60 мг/сутки.
• При наличии дополнительных симптомов следует рассмотреть назначение комбинированного препарата, содержащего достаточное количество декстраметорфана.
• Кашель, сохраняющийся более 2 недель, требует дополнительной диагностической оценки.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Острый кашель — самый распространенный симптом, встречающийся у людей. Хотя, как правило, это доброкачественное и самоизлечивающееся состояние, частота последствий острых респираторно-вирусных инфекций играет важнейшую роль. При использовании научно-обоснованного лечения можно достичь значительного улучшения исхода для пациентов. Хотя существует немало пробелов в знаниях касательно лечения острого кашля, улучшение понимания механизма кашлевой гиперчувствительности позволяет с большей эффективностью подбирать рациональное лечение. Лучшее понимание механизма нормализации данного аномального рефлекса, позволяющего облегчить состояние и сократить длительность заболевания, может сыграть ключевую роль для общества в целом.

Финансирование Procter & Gamble.

Конфликт интересов В момент составления данной статьи AM и PK являлись оплачиваемыми консультантами PGT Healthcare, однако отвечали за полное составление текста статьи. Компания PGT Healthcare также оплатила публикацию данной статьи.

Источник и экспертное рецензирование Не заказано; экспертное рецензирование проводится независимым специалистом.

Заявление о коллективном использовании данных Дополнительные данные отсутствуют.

Открытый доступ Данная статья находится в открытом доступе и подлежит распространению согласно условиям лицензии Сообщества творческих людей (CC BY 4.0), позволяющей другим лицам распространять, компоновать, адаптировать и использовать данную статью для комерческой цели при условии указания оригинальной работы. См: http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/

ССЫЛКИ

1. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis 2005;5:718-25.
2. Burt CW, Schappert SM. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1999-2000. Vital Health Stat 2004;157:1-70.
3. Wenzel RP, Fowler AA III. Clinical practice. Acute bronchitis. N Engl JMea 2006;355:2125-30.
4. Braman SS. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129:95S-103S.
5. Hueston WJ, Mainous AG III, Dacus EN, etal. Does acute bronchitis really exist? A reconceptualization of acute viral respiratory infections. J Fam Pract 2000;49:401-6.
6. Albert RH. Diagnosis and treatment of acute bronchitis. Am Fam Physician 2010;82:1345-50.
7. Thompson M, Vodicka TA, Blair PS, etal., TARGET Programme Team. Duration of symptoms of respiratory tract infections in children: systematic review. BMJ 2013;347:f7027.
8. Acute Cough Illness (Acute Bronchitis) http://www.cdc.gov/getsmart/ community/materials-references/print-materials/hcp/ adult-acute-cough-illness.pdf (accessed Jan 2016).
9. Fahey T, Stocks N, Thomas T. Quantitative systematic review of randomised controlled trials comparing antibiotic with placebo for acute cough in adults. BMJ 1998;316:906-10.
10. Butler CC, Hood K, Verheij T, etal. Variation in antibiotic prescribing and its impact on recovery in patients with acute cough in primary care: prospective study in 13 countries. BMJ 2009;338:b2242.
11. Lee PC, Jawad MS, Hull JD, etal. The antitussive effect of placebo treatment on cough associated with acute upper respiratory infection. Psychosom Med 2005;67:314-17.
12. Antibiotic resistance: a final warning. Lancet 2013;382:1072.
13. Witek TJ, Ramsey DL, Carr AN, et al. The natural history of community-acquired common colds symptoms assessed over 4-years. Rhinology 2015;53:81-8.
14. Gwaltney JM Jr, Hendley JO, Simon G, etal. Rhinovirus infections in an industrial population. II. Characteristics of illness and antibody response. JAMA 1967;202:494-500.
15. Matthys H, de MC, Carls C, etal. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung 2000;50: 700-11.
16. Abdullah H, Heaney LG, Cosby SL, etal. Rhinovirus upregulates transient receptor potential channels in a human neuronal cell line: implications for respiratory virus-induced cough reflex sensitivity. Thorax 2014;69:46-54.
17. Atkinson SK, Sadofsky LR, Morice AH. How does rhinovirus cause the common cold cough? BMJ Open Resp Res 2016;3:e000118.
18. Rubin BK. Mucolytics, expectorants, and mucokinetic medications. RespirCare 2007;52:859-65.
19. Lehrl S, Matthys H, Kamin W, etal. The BSS—a valid clinical instrument to measure the severity of acute bronchitis. Pulm Respir Res 2014;1:00016.
20. Morice AH, Widdicombe J, Dicpinigaitis P, etal. Understanding cough. EurRespirJ 2002;19:6-7.
21. Morice AH, Kantar A, Dicpinigaitis PV, et al. Treating acute cough: wet versus dry—have we got the paradigm wrong? ERJ Open Res 2015;1:00055-2015.
22. Nadel JA. Mucous hypersecretion and relationship to cough. Pulm Pharmacol Ther2013;26:510-13.
23. Gwaltney JM, Druce HM. Efficacy of brompheniramine maleate for the treatment of rhinovirus colds. Clin Infect Dis 1997;25: 1188-94.
24. Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, et al. ERS guidelines on the assessment of cough. EurRespirJ 2007;29:1256-76.
25. Parvez L, Vaidya M, Sakhardande A, etal. Evaluation of antitussive agents in man. Pulm Pharmacol 1996;9:299-308.
26. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351:2827-31.
27. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs— past, present, and future. Pharmacol Rev 2014;66:468-512.
28. Eccles R, Morris S, Jawad M. Lack of effect of codeine in the treatment of cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin Pharm Thei 1992;17:175-80.
29. Freestone C, Eccles R, Morris S, et al. Assessment of the antitussive efficacy of codeine using cough sound pressure levels as a means of measuring cough. Pulm Pharmacol 1996;9:365.
30. European Medicines Agency. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and cold. 24 April 2015, EMA/249413/ 2015.
31. U.S. Food and Drug Administration Drug Safety Communications. FDA evaluating the potential risks of using codeine cough-and-cold medicines in children. 1 July 2015.
32. Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of a computerized cough acquisition system for objective monitoring of acute cough: a meta-analysis. Chest 2001;120:1121-8.
33. Faruqi S, Wright C, Thompson R, et al. A randomized placebo controlled trial to evaluate the effects of butamirate and dextromethorphan on capsaicin induced cough in healthy volunteers. BrJ Clin Pharmacol 2014;78:1272-80.
34. Abdul-Manap R, Wright CE, Rostami-Hodjegan A, etal. Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) activity in relation to the antitussive effect of dextromethorphan. BrJ Clin Pharmacol 1999;47:586-7.
35. Brown C, Fezoui M, Selig WM, et al. Antitussive activity of sigma-1 receptor agonists in the guinea-pig. Br J Pharmacol 2004;141:233-40.
36. Talbott MW, Barch GK, Gabel LP. A new method for evaluating antitussives in cats using an electrode-cannula. Eur J Pharmacol 1975;34:59-63.
37. Lejeune J, Weibel MA. Comparison of 2 antitussive agents in pediatrics (butamirate citrate in drinkable solution and zipeprol syrup). Rev Med Suisse Romande 1990;110:181-5.
38. Germouty J, Weibel MA. Clinical comparison of butamirate citrate with a codeine-based antitussive agent. Rev Med Suisse Romande 1990;110:983-6.
39. Charpin J, Weibel MA. Comparative evaluation of the antitussive activity of butamirate citrate linctus versus clobutinol syrup. Respiration 1990;57:275-9.
40. Zanasi A, Lanata L, Fontana G, et al. Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidiscip RespirMed 2015;10:19.
41. Fiocchi A, Arancio R, Murgo P, etal. Levodropropizine effectiveness on nocturnal cough in asthmatic children. Eur Res J 1991;4:594.
42. Allegra L, Bossi R. Clinical trials with the new antitussive levodropropizine in adult bronchitic patients. Arzneimittelforschung 1988;38:1163-6.
43. Banderali G, Riva E, Fiocchi A, et al. Efficacy and tolerability of levodropropizine and dropropizine in children with non-productive cough. J Int Med Res 1995;23:175-83.
44. Catena E, Daffonchio L. Efficacy and tolerability of levodropropizine in adult patients with non-productive cough, comparison with dextromethorphan. Pulm Pharmacol Ther 1997;10:89-96.
45. Terminology, definitions, and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions: a report of the conclusions of a CIBA guest symposium. Thorax 1959;14:286-99.
46. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:1119-29.
47. Germouty J, Jirou-Najou JL. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Respiration 1987;51(Suppl 1):37-41.
48. Ericsson CH, Juhasz J, Jonsson E, et al. Ambroxol therapy in simple chronic bronchitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function. EurJ Respir Dis 1986;69:248-55.
49. Chalumeau M, Duijvestijn YC. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD003124.
50. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings. Cochrane Database Syst Rev 2014;(11):CD001831.
51. Pujet JC, Keddad K, Sevenier F, et al. Comparative study of two antitussive drugs in the treatment of acute dry cough of infectious origin (prospective, randomized, single blind study). Therapie 2002;57:457-63.
52. Alison M. Therapeutic trials in children and particularly in infants of a new expectorant cough syrup with oxomemazine base. J Med Lyon 1965;46:1683-6.
53. Chapuis, Dalmais, Belpois, etal. [Oxomemazine (new antihistaminic). Its value in general medicine]. Lyon Med 1965;214:413-16.
54. Sergysels R, Art G. A double-masked, placebo-controlled polysomnographic study of the antitussive effects of helicidine. Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:35-47.
55. Mainil J. Inhibition of Hemophilus pertussis in vitro and lysis of mucoid substances which it secretes, with an extract of secretions of Gastropoda. Ann Pharm Fr 1950;8:734-6.
56. Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, etal. The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature 2007;448:204-8.
57. Al Aboud K. The founder of Vicks: Lunsford Richardson (1854¬1919). Skinmed 2010;8:100-1.
58. Plevkova J, Biringerova Z, Gavliakova S, etal. The role of nasal trigeminal nerves expressing TRP channels in modulation of cough threshold and urge to cough—possible clinical application. Clin TranslAllergy 2013;3(Suppl 2):O17.
59. Wise PM, Breslin PA, Dalton P. Sweet taste and menthol increase cough reflex thresholds. Pulm Pharmacol The/ 2012;25:236-41.
60. Morice AH, Marshall AE, Higgins KS, et al. Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects. Thorax 1994;49:1024-6.
61. Kenia P, Houghton T, Beardsmore C. Does inhaling menthol affect nasal patency or cough? Pediatr Pulmonol 2008;43:532-7.
62. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, etal. (ACCP) ACoCP. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129:1S-23S.
63. Chronic cough. Lancet 1981;2:907-8.
64. Packman EW, Ciccone PE, Wilson J, et al. Antitussive effects of diphenhydramine on the citric acid aerosol-induced cough response in humans. IntJ Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991;29:218-22.
65. Dicpinigaitis PV, Dhar S, Johnson A, etal. Inhibition of cough reflex sensitivity by diphenhydramine during acute viral respiratory tract infection. IntJ Clin Pharm 2015;37:471-4.
66. Beeh KM, Beier J, Esperester A, etal. Antiinflammatory properties of ambroxol. EurJ Med Res 2008;13:557-62.
67. Rahman I, Skwarska E, MacNee W. Attenuation of oxidant/ antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997;52:565-8.
68. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of guaifenesin on cough reflex sensitivity. Chest 2003;124:2178-81.
69. Kamei J, Nakanishi Y, Ishikawa Y, etal. Possible involvement of tetrodotoxin-resistant sodium channels in cough reflex. Eur J Pharmacol 2011;652:117-20.
70. Mizoguchi H, Wilson A, Jerdack GR, etal. Efficacy of a single evening dose of syrup containing paracetamol, dextromethorphan hydrobromide, doxylamine succinate and ephedrine sulfate in subjects with multiple common cold symptoms. Int J Clin Pharmacol Thei 2007;45:230-6.

1 отзыв