Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Блеомицин
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Блеомицин
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Блеомицин
-
Взаимодействие
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Особые указания
-
Торговые названия с действующим веществом Блеомицин
Структурная формула
Русское название
Блеомицин
Английское название
Bleomycin
Латинское название
Bleomycinum (род. Bleomycini)
Химическое название
(3-{[(2′-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-Амино-2- [(1S)-3-амино-1-{[(2S)-2,3-диамино-3-оксопропил]амино}-3-оксопропил] -5-метилпиримидин-4-ил}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(карбамоилокси)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} -4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} (1H-имидазол-5-ил)метил]-9-гидрокси-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8,10-диметил-4,7,12,15-тетраоксо-3,6,11,14-тетраазапентадец-1-ил}-2,4′-би-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(диметил)сульфоний
Брутто формула
C50H73N17O21S2
Фармакологическая группа вещества Блеомицин
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
-
B21.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями саркомы Капоши
-
C15 Злокачественное новообразование пищевода
-
C22.7 Другие уточненные раки печени
-
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
-
C44 Другие злокачественные новообразования кожи
-
C51 Злокачественное новообразование вульвы
-
C53 Злокачественное новообразование шейки матки
-
C56 Злокачественное новообразование яичника
-
C60 Злокачественное новообразование полового члена
-
C62 Злокачественное новообразование яичка
-
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
-
C70.0 Оболочек головного мозга
-
C76.0 Головы, лица и шеи
-
C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
-
C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
-
C83 Диффузная неходжкинская лимфома
-
C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
-
J91 Плевральный выпот при состояниях, классифицированных в других рубриках
Код CAS
41138-54-9
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое.
Характеристика
Смесь гликопептидных антибиотиков (А2, В2 и другие фракции), выделенных из штамма Streptomyces verticillus (в виде гидрохлорида или сульфата). 1 мг = 1 МЕ.
Фармакология
Подавляет синтез нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) и белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности ее молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК предположительно является следствием окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причиной хромосомных аберраций. Активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G2. Этот эффект, по-видимому, дозозависим, и наиболее эффективной схемой применения является постоянное введение низких доз повторными инъекциями или продолжительными инфузиями. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния. Оказывает токсическое действие на легкие (наиболее ранними признаками являются уменьшение диффузионной способности, незначительные хрипы, при рентгеноскопии выявляется пневмонит, характеризующийся неспецифическими пятнами затемнений, обычно в нижних полях легких, наиболее сильное проявление — фиброз легких, вплоть до смертельного исхода).
Наиболее эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса. Метастазы злокачественных опухолей значительно менее чувствительны (или нечувствительны) к действию препарата. Улучшение состояния при лимфогранулематозе и опухолях яичка наступает через 2 нед, плоскоклеточных карциномах — через 3 нед. При интраплевральном введении больным со злокачественным плевральным выпотом проявляет склерозирующие свойства, при инстилляции через торакальный зонд в дозах до 100 мл/сут (без предварительного интраплеврального или системного введения, лучевой терапии) вызывает позитивную динамику клеточного состава плеврального выпота, улучшает статус больных. Длительная инстилляция (в течение 30 дней) снижает частоту рецидивов плеврального выпота на 64%.
По результатам теста Эймса, не обладает мутагенными свойствами. Однако в некоторых экспериментах in vitro и in vivo проявляет мутагенную активность.
В высоких дозах у мышей вызывает хромосомные аберрации в клетках костного мозга и сперматогониях. В исследованиях на крысах (при внутрибрюшинном введении в дозе 1,5 мг/кг/сут в период с 6 по 15 день беременности) установлено тератогенное действие. У кроликов вызывал выкидыш, но не оказывал тератогенного действия при в/в введении в дозе 1,2 мг/кг/сут с 6 по 18 день беременности.
В исследованиях на крысах показано наличие канцерогенного действия при п/к введении в дозе 0,35 мг/кг еженедельно.
При интраплевральном или внутрибрюшинном введении системная абсорбция составляет 45%. После парентерального введения накапливается главным образом в опухолевых клетках кожи и легких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, незначительно — в гемопоэтической ткани. Связывание с белками крови очень низкое (1%).
Биотрансформация, по данным экспериментов на животных, осуществляется путем расщепления ферментами в тканях. Различие в активности тканевых ферментов (высокая в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, низкая — в коже и легких) вероятно, определяет токсическое действие и противоопухолевый эффект. При Cl креатинина более 35 мл/мин Т1/2 из плазмы составляет около 115 мин, при Cl креатинина менее 35 мл/мин — экспоненциально возрастает в соответствии со снижением клиренса креатинина. У больных с нормальной функцией почек 60–70% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При умеренно выраженной почечной недостаточности почками экскретируется менее 20% дозы.
Применение вещества Блеомицин
В сочетании с другими цитостатиками и/или лучевой терапией: плоскоклеточный рак кожи, опухоли головы и шеи, рак полового члена, вульвы, шейки матки, легкого, пищевода, герминогенные опухоли яичка и яичника, тератокарцинома I и II стадии (преимущественно в комбинации, в т. ч. с винбластином), рак почки, злокачественные лимфомы (ходжкинская, неходжкинская), ретикулосаркома, глиома, саркома Капоши при СПИДе; плевральный выпот, сопровождающий злокачественные опухоли (лечение и профилактика в качестве склерозирующего средства).
Противопоказания
Гиперчувствительность, выраженная дыхательная недостаточность (фиброз легких, хроническая интерстициальная пневмония, острые легочные инфекции), тяжелая хроническая почечная недостаточность, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар), возраст старше 80 лет, беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению
Нарушение функции легких и/или печени, выраженное нарушение функции почек, предшествующая химио- или лучевая терапия, острые инфекционные или вирусные заболевания, детский возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Возможно проявление мутагенного и канцерогенного действия (в период беременности также и тератогенного), а также развитие неблагоприятных эффектов (аналогичных побочным действиям у взрослых) у плода и новорожденного.
Категория действия на плод по FDA — D.
Побочные действия вещества Блеомицин
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): редко — токсическое действие на сосуды, включая церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботическую микроангиопатию, синдром Рейно, ангиалгия, кровотечение.
Со стороны респираторной системы: проявления респираторной токсичности: снижение диффузионной способности легких, хрипы, пневмонит, прогрессирующий до легочного фиброза; кашель и одышка у 10–40% больных обычно через 4–10 нед после начала лечения и до 1 мес после его прекращения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, редко — гепатотоксическое действие (изменение показателей функциональных проб печени) стоматит, в т.ч. ангулярный, обусловленный токсическим действием на слизистые оболочки.
Со стороны мочеполовой системы: редко — нефротоксическое действие (изменение показателей функции почек), олигурия, болезненное мочеиспускание, поллакиурия, вульвит.
Со стороны кожных покровов: более часто — токсическое действие на кожу (у 25–50% больных обычно через 2–4 нед после начала лечения) и слизистые оболочки: потемнение или утолщение кожи, зуд, кожная сыпь или появление окрашенных шишек на кончиках пальцев, локтевых суставах или ладонях, покраснение или болезненность кожи, покраснение кончиков пальцев, темные полосы на коже, опухание пальцев, изменение и ломкость ногтей; менее часто — обратимое выпадение волос (начинается через несколько недель после начала лечения).
Аллергические реакции: зуд, крапивница и другие, вплоть до анафилактического шока, менее часто — идиосинкразическая реакция (гипотензия, спутанность сознания, повышенная температура тела, озноб, стерторозное дыхание).
Прочие: снижение массы тела (при длительном применении), повышение температуры тела и озноб (у 20–60% больных, развиваются обычно через 3–6 ч после применения, продолжаются 4–12 ч и возникают менее часто при непрерывном введении), флебит и тромбоз (при превышении скорости в/в введения); интраплевральное введение — локальная боль, боль в области опухолевых поражений; инфекционные заболевания (при длительном применении), гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, конъюнктивит.
Взаимодействие
Усиливает пневмотоксическое действие общей анестезии (сенсибилизирует ткань легких к кислороду). Другие противоопухолевые средства или лучевая терапия усиливают токсическое действие и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Цисплатин замедляет клиренс и усиливает токсическое действие (даже при низких дозах). Винкристин усиливает действие (останавливает клеточный цикл в фазе митоза и повышает чувствительность клеток к действию блеомицина).
Способ применения и дозы
В/в, в/м, в/а, п/к, в полости. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Меры предосторожности
Лечение необходимо осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. С осторожностью назначают при заболеваниях легких, в т.ч. в анамнезе, нарушениях функции печени и почек, сердечно-сосудистых заболеваниях, ветряной оспе (высокий риск летального исхода), больным старше 60 лет (повышен риск токсического действия на легкие, вероятны возрастные нарушения функции почек), курящим больным (более вероятно токсическое действие на легкие), детям (повышен риск побочного действия и отрицательного действия на функцию половых желез), при хирургических вмешательствах (включая стоматологические). Новорожденным, недоношенным и детям раннего возраста назначение возможно только по жизненным показаниям, под постоянным наблюдением. Большой осторожности требует применение после предшествующего лечения цитотоксическими препаратами и лучевой терапии, особенно в области грудной клетки, головы и шеи. Необходимо соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат принимают в назначенное время). В период лечения необходимо проведение печеночных и почечных проб. С появлением симптоматики пневмонии, при возникновении кожных изменений (свидетельствуют о кумуляции) препарат отменяют; повышение температуры тела через 4–5 ч после парентерального введения требует редукции дозы. Женщинам детородного возраста рекомендуется использование контрацептивов.
Токсическое действие на легкие зависит от возраста пациента и дозы, наиболее часто выявляется у больных старше 70 лет и/или у больных, получающих дозу выше 400 мг (400 МЕ). В некоторых случаях токсическое действие на легкие отмечалось при дозах 20–60 мг. Пневмотоксичность может быть необратимой, иногда со смертельным исходом (в ряде случаев у выживших больных симптомы исчезали, и показатели функции легких нормализовались примерно через 2 года). Токсическое действие развивалось при более низких дозах у больных, которые получали другие противоопухолевые препараты или лучевую терапию грудной клетки (у облученных больных летальность может составлять 10%). При введении низких доз возможен также аллергический пневмонит. Показано, что введение блеомицина путем непрерывной в/в инфузии в течение 24 ч оказывает менее выраженное токсическое действие на легкие, снижает идиосинкразическую реакцию, в отличие от прерывистого введения препарата, хотя токсическое действие на слизистые оболочки и кожу может быть повышено.
Особые указания
Для раннего выявления побочных эффектов в период лечения необходимо: измерение температуры тела каждые 3 ч после введения препарата, осмотр кожи и видимых слизистых оболочек не реже 2 раз в неделю, аускультация легких, рентгенография легких 1 раз в 2 нед, анализ крови и мочи не реже 1 раза в неделю, исследование функции легких, в т.ч. диффузионной способности легких по углерода оксиду при одиночном дыхании и форсированной жизненной емкости легких. Лечение необходимо прекратить при первых признаках нарушения функции легких (форсированная жизненная емкость менее 75%). Лечение идиосинкразической реакции является симптоматическим (увеличение потребления жидкости, введение сосудосуживающих средств, антигистаминных препаратов и кортикостероидов). Следует учитывать, что рост волос восстанавливается через несколько месяцев после окончания лечения.
Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении блеомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата. Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц. Для инъекций используют свежеприготовленные растворы.
Следует учитывать, что in vitro препарат инактивируется веществами, содержащими сульфгидрильные группы, перекисью водорода и аскорбиновой кислотой.
Торговые названия с действующим веществом Блеомицин
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| Веро-Блеомицин |
1295.00 |
Химическое название
(3-{[(2′-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-Амино-2- [(1S)-3-амино-1-{[(2S)-2,3-диамино-3-оксопропил]амино}-3-оксопропил] -5-метилпиримидин-4-ил}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(карбамоилокси)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} -4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} (1H-имидазол-5-ил)метил]-9-гидрокси-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8,10-диметил-4,7,12,15-тетраоксо-3,6,11,14-тетраазапентадец-1-ил}-2,4′-би-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(диметил)сульфоний
Химические свойства
Блеомицин – гликопептидный антибиотик, который синтезируют бактерии Streptomyces verticillus, цитостатик. Вещество представляет собой смесь из различных гликопептидных антибиотиков, фракций А2, В2 и другие.
Средство синтезируют в виде сульфата или гидрохлорида. Молекулярная масса соединения = 1415, 5 грамм на моль. Выпускают лекарство в виде жидкостей для инъекционного введения или введения в полости.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Вещество вызывает фрагментацию белка и нуклеиновых кислот, в частности дезоксирибонуклеиновой кислоты в раковых клетках. При взаимодействии с ДНК средство приводит к разрыву одной или двух цепочек аминокислотных последовательностей и к образованию свободных радикалов. Это происходит вследствие окисления комплекса ДНК-блеомицин-двухвалентное железо. Лекарство воздействует на клетки в фазе митоза, наибольшую активность вещество проявляет по отношению к клеткам в фазе G2. Эффект от препарата дозозависим. В связи с эти рекомендуется частое введение низких дозировок или проведение продолжительных инфузий.
Лекарство относительно слабо влияет на процессы кроветворения в костном мозге, практически не угнетает клеточный и гуморальный иммунитет.
Препараты Блеомицина оказывают негативное токсическое влияние на легкие. На ранних стадиях уменьшается диффузионная способность легких, появляются хрипы, развивается пневмонит. Далее может возникнуть фиброз легких, затемнения на рентгеноскопии, известны случаи смерти.
Наибольшей эффективностью лекарство обладает на ранних стадиях. Метастазы мало чувствительны к воздействию данного вещества.
При использовании лекарства для лечения опухолей яичников или лимфогранулематоза улучшения в состоянии больного наступают уже через 14 дней применения, при плоскоклеточной карциноме – через 21 день.
Длительная инстилляция при плевральном выпоте значительно снижает вероятность развития рецидива (до 64%).
Тест Эймса показал, что вещество не обладает мутагенной активностью, однако некоторые лабораторные и клинические данные показывают обратное. Также препарат может обладает тератогенным и канцерогенным влиянием на человека.
При внутрибрюшном и интраплевральном применении уровень системной абсорбции достигает 45%. Лекарство накапливается в клетках опухоли, легких, в меньшей степени – в почках, лимфатических узлах, брюшине, в незначительном количестве – в гемопоэтическое ткани. Степень связывания вещества с белками плазмы крайне низкая, менее 1%.
Средство подвергается реакциям метаболизма во время расщепления в тканях и органах с помощью специфических ферментов. Если клиренс креатинина достигает более 35 мл в минуту, то период полувыведения вещества из плазмы крови составляет 115 минут, при КК менее 35 мл в минуту происходит экспоненциальный рост данного показателя. У пациентов с нормально функционирующими почками около 65% вещества выводится в неизмененном виде с мочой.
Показания к применению
Лекарство, как правило, назначают в сочетании с прочими цитостатиками или лучевой терапией.
Средство используют:
- для лечения плоскоклеточного рака кожи;
- при раке полового члена или вульвы (шейки матки);
- для лечения злокачественных новообразований шеи и головы;
- пациентам с раком пищевода или легких;
- при герминогенных опухолях яичника;
- больным раком почки;
- при тератокарциноме первой и второй стадии (сочетают с винбластином);
- для лечения ходжкинской или неходжкинской лимфом;
- при ретикулосаркоме, глиоме и саркоме Капоши (на фоне СПИДа);
- для профилактики или лечения плеврального выпота.
Противопоказания
Блеомицин противопоказан к применению:
- пациентам с выраженными нарушениями функции дыхания;
- при фиброзе легочной ткани;
- больным с серьезными нарушениями в работе почек (клиренс креатинина менее 35 мл в минуту);
- при заболеваниях печени;
- беременным женщинам;
- при тяжелом течении сердечно-сосудистых заболеваний;
- в период лактации;
- при атаксии-телеангиэктазии;
- при аллергии на действующее вещество;
- пациентам в возрасте более 80 лет.
Осторожность рекомендуется соблюдать:
- если ранее проводилась лучевая или химиотерапия;
- при острых вирусных или инфекционных заболеваниях;
- в возрасте до 18 лет.
Побочные действия
Во время лечения могут развиться:
- рвота, тошнота, понос, потеря аппетита;
- изменение цвета и толщины кожи, зуд и высыпания на коже, наросты на концах пальцев, ладонях и суставах, появление темных полос на коже, опухание пальцев, покраснения на кончиках пальцев;
- редко – нарушения в работе почек, задержка мочи, болезненное мочеиспускание, вульвит, поллакиурия;
- снижение объема легких, пневмонит, фиброз легочный, хрипы, отдышка и сильный кашель (сохраняются в течение 30 дней после прекращения терапии);
- ломкость ногтей, выпадение волос, структурные изменения ногтевой пластины;
- снижение веса больного, тромбоз, флебит, вторичные инфекции, конъюнктивит;
- редко – инсульт, синдром Рейно, инфаркт миокарда, церебральный артериит, тромботическая микроангиопатия, кровотечения, ангиалгия;
- редко – повышение уровня ферментов печени, стоматиты;
- крапивница и прочие аллергические реакции, анафилактический шок;
- редко – повышение АД, повышение температуры тела, лихорадка, озноб, стерторозное дыхание, спутанность сознания и дезориентация.
При интраплевральном введении часто возникает боль в области опухоли, различные локальные боли.
Блеомицин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке. Дозировка и схема лечения зависят от стадии заболевания, состояния пациента, параллельно используемых лекарств.
Средство назначают внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутриартериально, вводят в полости.
Стандартная разовая дозировка составляет 15 мг средства, лекарство вводят медленно, внутривенно, инфузия длится минимум 15 минут. Вещество растворяют в растворе глюкозы или хлорида натрия.
При внутримышечном и подкожном использовании рекомендуется введение 30 мг средства (максимально).
Передозировка
Вероятность передозировки низкая, вследствие того, что лекарство используют в условиях стационара.
Взаимодействие
Цисплатин повышает токсичность данного препарата.
Если во время общей анестезии используется кислород, то Блеомицин повышает вероятность развития пневмотоксического действия.
При сочетании с лекарствами, оказывающими миелотоксическое или пневмотоксическое действие, повышается риск возникновения побочных реакций.
Прочие противоопухолевые средства и использование лучевой терапии усиливают токсичность лекарства для костного мозга.
Винкристин повышает эффективность лечения средством.
Особые указания
Введение препарата должно производится опытным медицинским персоналом.
Во время прохождения терапии данным препаратом необходимо производить периодические контроль функции почек, органов дыхания, печени, делать рентген грудной клетки.
С особой осторожностью вещество назначают детям, особенно недоношенным и новорожденным (только по жизненным показаниям).
Если во время лечения средством у пациента возникли диспноэ или сильный кашель, изменения цвета и структуры кожи, то терапию рекомендуется прекратить и назначить пациенту антибиотики и глюкокортикостероиды.
Повышение температуры через 5 часов после инъекции или инфузии лекарства предполагает, что необходимо уменьшить разовую дозировку препарата.
Во время лечения женщин детородного возраста необходимо использовать надежные способы защиты от нежелательной беременности и ЗППП.
В ходе исследований было обнаружено, что длительная 24-часовая инфузия средства снижает вероятность развития побочных реакций со стороны дыхательной системы, однако несколько повышает риск токсического воздействия на слизистые оболочки и кожные покровы.
Пожилым
Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных старше 80 лет.
При беременности и лактации
Блеомицин нельзя принимать беременным женщинам. Лекарство обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием.
Во время лечения данным веществом грудное вскармливание необходимо прервать.
Препараты, в которых содержится (Аналоги Блеомицина)
Вещество входит в состав: Веро-Блеомицин, Бленамакс, Блеомицетина гидрохлорид для инъекций 0,005 г, Блеоцин, Блеомицетина гидрохлорид, Блеомицин-РОНЦ.
Отзывы о Блеомицине
Отзывы о лекарстве в основном хорошие, побочные реакции проявляются не чаще, чем это отмечено в инструкции.
Некоторые отзывы о препаратах Блеомицина:
- “… Средство назначили моему отцу. Во время лечения у него стало подниматься давление и щемить в сердце, появилась отдышка. Сделали кардиограмму и выявили нарушения в работе сердечно-сосудистой системы. Лечение пришлось прекратить и какое-то время восстанавливаться . Потом Блеомицин уже не назначали, чтобы избежать рецидива”;
- “… Уколы Блеомицина уже много времени делают моему брату. Переносит лечение хорошо, побочных реакций у него практически нет, зато боли прошли, идет на поправку. Но тут мне кажется, все индивидуально, у кого-то может быть и совершенно другая реакция”.
Цена Блеомицина, где купить
Купить Блеомицин в составе лиофилизата для приготовления раствора для инъекций Блеоцин, дозировкой 15 мг, можно примерно за 1400 рублей, 1 ампула.
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Блеомицин-РОНЦ®
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде пористой массы или порошка от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
15 ЕД — флаконы (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Представляет собой A2-фракцию, изолированную из культуры Streptomyces verticillus, содержащую собственно противоопухолевый антибиотик. Механизм действия связан со способностью вызывать фрагментацию молекул ДНК. Обладает слабо выраженной миелодепрессивной и иммунодепрессивной активностью.
Фармакокинетика
Связывание с белками 1%. Подвергается метаболизму, пути которого точно не установлены.
T1/2 при КК более 35 мл/мин составляет 115 мин. Выводится почками, 60-70% преимущественно в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата
Блеомицин-РОНЦ®
Рак кожи, пищевода, легкого, шейки матки, щитовидной железы, почки; злокачественные опухоли головы и шеи; саркомы мягких тканей, остеогенная саркома; лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, герминогенные опухоли яичка и яичников.
Лечение и профилактика экссудативного плеврита и лечение экссудативного перитонита при злокачественных опухолях (внутриполостное введение).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легочной ткани.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, ангулярный стоматит, нарушения функции печени.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, частое и болезненное мочеиспускание.
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.
Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.
Аллергические реакции: эритема, крапивница, анафилактоидные реакции.
Дерматологические реакции: очаговые гиперкератозы, гиперпигментация, дерматиты, деформация ногтей, алопеция.
Прочие: повышение температуры, лейкопения; редко — токсическое действие на сосуды (в т.ч. церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда).
Противопоказания к применению
Выраженные нарушения функции дыхания, фиброз легочной ткани, выраженные нарушения функции почек (КК менее 35 мл/мин) и/или печени, заболевания сердечно-сосудистой системы тяжелого течения, беременность, повышенная чувствительность к блеомицину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Блеомицин противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины детородного возраста, получающие терапию блеомицином, должны применять надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие блеомицина.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек (КК менее 35 мл/мин).
С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Безопасность применения в педиатрической практике не установлена.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применяют у лиц пожилого возраста,
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями легких (в т.ч. в анамнезе), с нарушениями функции почек, с ИБС, пороками сердца, у лиц пожилого возраста, а также у пациентов, получавших или получающих лучевую терапию.
С осторожностью применяют у больных с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и острыми инфекционными заболеваниями.
В процессе лечения необходимы систематический контроль функции органов дыхания, рентгенологическое исследование грудной клетки, контроль функции почек, печени. При появлении кашля или диспноэ лечение следует прекратить и назначить ГКС и антибиотики.
Безопасность применения в педиатрической практике не установлена.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие блеомицина. В связи с этим при применении блеомицина для лечения других заболеваний (грибовидный микоз, простые бородавки) необходима чрезвычайная осторожность.
Лекарственное взаимодействие
Блеомицин повышает риск пневмотаксического действия у пациентов, получающих кислород (например, как часть общей анестезии).
При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое и пневмотоксическое действие возможно повышение риска развития побочных эффектов.
Возможно замедление клиренса блеомицина и усиление его токсического действия даже при применении в низких дозах вследствие нефротоксического действия цисплатина.
Блеомицин-РОНЦ — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-002815
Торговое наименование препарата
Блеомицин-РОНЦ®
Международное непатентованное наименование
Блеомицин
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
Состав
1 флакон содержит:
активное вещество: блеомицин 15 ЕД (в виде блеомицина сульфата);
вспомогательные вещества: нет.
Описание
Пористая масса или порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство — антибиотик
Код АТХ
L01DC01
Фармакодинамика:
Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков, полученных из культуры Streptomyces verticillus.
В основе механизма действия блеомицина лежит фрагментация молекул ДНК в G1 фазе и в начале S-фазы клеточного цикла, разрушение ее спиралевидной структуры, что ведет к торможению деления клетки. В меньшей степени блеомицин влияет на РНК и синтез белка.
Оказывает избирательное действие в отношении опухолей эпидермального происхождения.
При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.
В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин мало токсичен в отношении костного мозга, не оказывает существенного иммунодепрессивного действия и не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом.
Фармакокинетика:
После внутримышечного введения препарата в дозе 15 ЕД/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме достигается через 30 минут после введения препарата.
После парентерального введения накапливается в опухолевых клетках кожи и легких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, мало — в гемопоэтической ткани. При интраплевральном или внутрибрюшинном ведении системная абсорбция составляет 45%. Связь с белками плазмы крови незначительная.
Механизм метаболизма неизвестен; вероятно, он происходит в ходе расщепления ферментами в тканях с участием фермента блеомицин-гидролазы. Интенсивность метаболизма в тканях изменчива, что может определять токсическое действие и противоопухолевый эффект блеомицина. Активность фермента высока в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, но меньше в коже и легких. Динамика концентрации в крови описывается биэкспотенциальной кривой; период полувыведения Т1/2 альфа — 25 мин, Т1/2 бета — 4 ч.
При клиренсе креатинина более 35 мл/мин Т1/2 составляет 115 мин, менее 35 мл/мин — возрастает экспотенциально по мере снижения клиренса креатинина. Выводится почками, 60-70% в неизмененном виде (у больных с нормальной функцией почек); при умеренно выраженной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин) — 20% препарата. При диализе, вероятно, не выводится. Общий клиренс — 50 мл/мин/м2.
Показания:
Блеомицин обычно применяется как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими цитостатиками и/или лучевой терапией для лечения плоскоклеточных форм рака кожи, головы и шеи, пищевода, рака щитовидной железы, шейки матки, вульвы, полового члена, герминогенных опухолей яичка и яичника, болезни Ходжкина, неходжкинских лимфом (включая лимфосаркому и ретикулосаркому), саркомы Капоши при СПИДе, меланомы, злокачественных плевритов (в качестве склерозирующего средства), асцита на фоне злокачественных опухолей.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к блеомицину;
— дыхательная недостаточность (фиброз легких хроническая интерстициальная пневмония);
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— тяжелая почечная недостаточность;
— беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая или предшествующая лучевая терапия, острые инфекционные или вирусные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести, детский и пожилой возраст.
Беременность и лактация:
Блеомицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при применении блеомицина.
Способ применения и дозы:
Блеомицин можно вводить внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутриплеврально.
В каждом индивидуальном случае при выборе дозы и режима введения блеомицина следует пользоваться данными специальной литературы. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.
Рекомендуемые дозы:
— внутримышечно или подкожно (в 1-5 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида, чередуя места инъекций) в дозе 10-20 ЕД/м2 один или два раза в неделю;
— внутривенно струйно (в 5-10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций в течение 5-10 минут) в дозе 10-20 ЕД/м2 один или два раза в неделю;
— внутривенно в виде 6-24 часовой инфузии (в 200-1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида) в дозе 10-20 ЕД/м2 в течение 4-7 дней каждые 3-4 недели;
— внутриплеврально и/или внутрибрюшинно (в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида после эвакуации максимально возможного количества экссудата) 60 ЕД однократно.
Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции у больных злокачественными лимфомами начальная доза может быть снижена (например, до 2-3 ЕД/м2). В случае отсутствия острой реакции на введение препарата дальнейшая терапия может быть продолжена в обычной дозе.
Общая суммарная доза блеомицина не должна превышать 400 ЕД. Дальнейшее продолжение введения препарата можно осуществлять только после оценки легких.
У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:
|
Возраст (годы) |
Общая доза |
Еженедельная доза |
|
80 и старше |
100 ЕД |
15 ЕД |
|
70-79 |
150-200 ЕД |
30 ЕД |
|
60-69 |
200-300 ЕД |
30-60 ЕД |
|
Меньше 60 |
400 ЕД |
30-60 ЕД |
Введение блеомицина детям только по «жизненным» показателям, определение дозы препарата должно осуществляться из расчета поверхности тела.
У больных с нарушением функции почек доза блеомицина изменяется следующим образом:
— при концентрации креатинина в сыворотке 130-180 мкмоль/л доза препарата должна быть снижена на 50%;
— при концентрации креатинина в сыворотке более 180 мкмоль/л введение препарата откладывается до нормализации показателей уровня креатинина.
При проведении лучевой терапии доза блеомицина должна быть уменьшена, поскольку облученные ткани в большей степени чувствительны к препарату. Коррекция дозы препарата должна осуществляться и в том случае, если блеомицин применяется в сочетании с другими химиопрепаратами.
Побочные эффекты:
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, кашель, одышка, плеврит с болевым синдромом.
Со стороны кожи и кожных придатков: дискератоз (истончение или уплотнение кожи) в области локтевых или коленных суставов, ладоней, ягодиц, лопаток, гиперемия, сыпь, стрии, гиперпигментация, кожный зуд, деформация и ломкость ногтей, гиперестезия кожи и дистальных (ногтевых) фаланг, гиперемия кончиков пальцев, алопеция,
Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, снижение массы тела (при длительном применении).
Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, идиосинкразия (снижение артериального давления, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния.
Прочие: повышение температуры тела и озноб (обычно через 2-6 часов после первой инъекции блеомицина, при проведении последующих инъекций значительно уменьшается), сосудистые нарушения (в т.ч. церебральный артериит, тромботическая микроангиопатия, инфаркт миокарда, синдром Рейно), плевроперикардит, повышенная утомляемость, боль в области опухолевых образований, изменения показателей функциональных проб печени и почек, незначительное подавление функции костного мозга, конъюнктивит, вульвит и другие проявления со стороны слизистых (чаще через 2-5 недель после начала терапии после достижения суммарных доз 150-200 ЕД).
Местные реакции: флебит и тромбоз (при превышении скорости внутривенного введения), локальные боли при интраплевральном введении.
Передозировка:
Симптомы: артериальная гипотензия, лихорадка, учащенный пульс, бронхо-легочные осложнения и общие симптомы анафилактического шока.
Лечение: симптоматическое. При осложнениях со стороны бронхо-легочной системы применяют глюкокортикостероиды и антибиотики широкого спектра.
Взаимодействие:
При одновременном введении блеомицина с кармустином, митомицином, циклофосфамидом и метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также предшествующей или проводимой в данное время лучевой терапии на область грудной клетки повышается риск развития легочной токсичности.
Пациенты, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск легочной токсичности при введении им кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким больным рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после операции.
У пациентов, которым проводится комбинированное лечение блеомицином и препаратами из класса винкаалкалоидов, повышается риск возникновения сосудистых нарушений, в результате которых может развиться синдром Рейно: ишемия периферических участков тела, приводящая к некрозу этих участков (пальцев рук и ног и носа).
При одновременном применении блеомицина с клозапином увеличивается риск и тяжесть гематологической токсичности в результате аддитивного эффекта.
Миелотоксические препараты и лучевая терапия повышают частоту развития побочных явлений.
Особые указания:
— Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.
— Больным, которым проводится лечение блеомицином, следует регулярно проводить исследование функции легких, а также рентгенографию органов грудной клетки. Токсичность блеомицина увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 БД (225 ЕД/м2), однако токсическая доза может быть значительно ниже у пожилых пациентов, у больных с нарушением функции почек, с болезнями легких в анамнезе, в случае ранее проводимого облучения легких и курения.
— Чувствительность к блеомицину повышается у пожилых пациентов.
— При появлении кашля, одышки, хрипов или рентгенологических признаков интерстициальной пневмонии следует прекратить введение блеомицина до тех пор, пока явления токсического действия препарата не будут устранены. При необходимости следует назначить антибиотики и глюкокортикостероиды.
— При язвенном стоматите и аллергической сыпи лечение прекращают.
— Для купирования лихорадки можно принимать жаропонижающие средства.
— Концентрация блеомицина в плазме крови резко увеличивается при введении препарата больным с нарушением функции почек.
— Во время лечения блеомицином и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.
— Обычные меры предосторожности должны соблюдаться в процессе приготовления препарата и его введения. При попадании препарата на кожу или слизистую оболочку эти места следует промыть водой в течение длительного периода времени.
— Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц.
— Для введения используют свежеприготовленные растворы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Учитывая, что при применении Блеомицина-РОНЦ® у больных могут возникнуть головокружение, спутанность сознания, тошнота, обморок, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 15 ЕД.
Упаковка:
По 15 ЕД во флакон бесцветного стекла, укупоренный пробкой бромбутилового каучука под обкатку алюминиевым колпачком или алюминиевым колпачком с пластмассовой вставкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» (ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»), 115478, г. Москва, Каширское ш., 24, стр. 18, филиал «Наукопрофи» ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
1 флакон содержит:
Действующее вещество:
Блеомицина сульфат эквивалентный 15 ЕД блеомицина. Вспомогательные вещества:
Кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.
От белого до светло-кремового цвета лиофилизированная масса.
Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков. Подавляет синтез ДНК и в меньшей степени влияет на РЖ и синтез белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности ее молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК предположительно является следствием окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причиной хромосомных аберраций. Исследования in vitro и in vivo показали, что блеомицин активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G2. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает иммунодепрессивного действия и не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом. При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.
Абсорбция
Блеомицин быстро всасывается после внутримышечного, подкожного, интраперитонеального и интраплеврального введения, и максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 30-60 минут. Системная биодоступность блеомицина составляет 100% и 70% после внутримышечного и подкожного введения, соответственно, и 45% после интраперитонеального и интраплеврального введения по сравнению с внутривенным и болюсным введением.
После внутримышечного введения в дозе 1-10 ЕД/м2 максимальная концентрация в плазме и AUC повышается пропорционально с увеличением дозы.
После введения одному пациенту с первичной
болюсного введения 30 ЕД блеомицина максимальная концентрация препарата в спинной жидкости составила 40% от одновременно достигнутого уровня в плазме и достигла максимума в течение 2 часов после введения препарата. Площадь под кривой зависимости концентрации блеомицина в спинномозговой жидкости от времени составила 25% от площади под кривой зависимости концентрации блеомицина в плазме от времени. Распределение
Блеомицин хорошо распределяется по всему организму, и средний объем распределения после внутривенного болюсного ведения в дозе 15 ЕД/м2 составляет у пациентов 17,5 л/м2. Исследование связывания блеомицина с белками не проводилось.
Метаболизм
Блеомицин инактивируется цитозолическим ферментом цистеинпротеиназы, блеомицингидролазой. Фермент хорошо распределяется в нормальных тканях, за исключением кожи и легких, в отношении которых блеомицин является токсичным. Системная элиминация препарата за счет ферментативного расщепления, возможно, является значимой только у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Выведение
Препарат выводится в первую очередь через почки. Примерно 65% дозы после внутривенного введения выводится с мочой в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрации блеомицина в плазме снижаются биоэкспоненциально, при этом средний конечный период полувыведения после внутривенного болюсного введения составляет 2 часа. Средние показатели общего и почечного клиренса составляют 51 мл/мин/м2 и 23 мл/мин/м2, соответственно. После интраплеврального введения пациентам с нормальной функцией почек наиболее низкое процентное содержание препарата (40%) обнаруживается в моче, что сравнимо с показателями содержания в моче после внутривенного введения.
Особые категории патентов Возраст, пол и раса
Оценка влияния возраста, пола и расы на фармакокинетику блеомицина не проводилась. Дети
У детей младше 3 лет по сравнению с взрослыми отмечаются более высокие показатели общего клиренса после внутривенного болюсного введения, 71 мл/мин/м2 и 51 мл/мин/м2, соответственно. У детей старше 8 лет показатели общего клиренса сравнимы с показателями у взрослых. У детей с нормальной функцией почек концентрации блеомицина в плазме снижаются биоэкспоненциально, как и у взрослых. Объем распределения и конечный период полувыведения блеомицина у детей сравним с показателями у взрослых.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность в значительной степени изменяет элиминацию блеомицина. Конечный период полувыведения повышается экспоненциально вместе со снижением клиренса блеомицина. Пациентам со значениями клиренса креатинина <50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата.
Печеночная недостаточность
Оценка влияния почечной недостаточности на фармакокинетику блеомицина не проводилась.
Блеомицин применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими разрешенными к применению химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией в паллиативном лечении следующих новообразований:
— плоскоклеточная карцинома (кожи, головы и шеи (включая полость рта, язык, миндалины, рото- и носоглотку, придаточные пазухи, небо, губы, слизистую оболочку
Эффективность терапии блеомицином ниже у пациентов, ранее получавших лучевую терапию рака головы и шеи.
— лимфома (болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома)
— карцинома яичек (эмбрионально-клеточная, хориокарцинома и тератокарцинома)
— злокачественный плевральный выпот (в качестве склерозирующего агента при лечении и профилактике рецидивов)
Повышенная чувствительность к блеомицину, выраженные нарушения функции дыхания, почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и/или печени, фиброз легочной ткани, острые легочные инфекции, атаксия, заболевания сердечно-сосудистой системы тяжелого течения, беременность и период лактации.
Категория беременности D: В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие блеомицина. Следует избегать применения блеомицина при беременности. Женщинам и мужчинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения блеомицином и в течение трех месяцев после завершения лечения.
Лактация: Существует риск возникновения токсического действия на грудных младенцев у матерей, принимающих блеомицин, а также развитие неблагоприятных эффектов (аналогичных побочным действиям у взрослых). В случае необходимости использования в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Плоскоклеточная карцинома, неходжкинская лимфома. карцинома яичек: 0,25 — 0,50 ЕД/кг (10 — 20 ЕД/м2) внутривенно, внутримышечно или подкожно еженедельно или 2 раза в неделю.
Болезнь Ходжкина: 0,25 — 0,50 ЕД/кг (10-20 ЕД/м2) внутривенно, внутримышечно или подкожно еженедельно или 2 раза в неделю. После достижения 50% эффекта назначают поддерживающую дозу 1 ЕД/сутки или 5 ЕД внутривенно или внутримышечно еженедельно.
Легочная токсичность блеомицина является дозозависимой и значительно возрастает при превышении суммарной дозы 400 ЕД. При назначении в суммарной дозе выше 400 ЕД необходимо соблюдать особые меры предосторожности и осуществлять лечение под тщательным клинико-лабораторным контролем.
Примечание: При применении блеомицина в комбинации с другими
антннеопластическими препаратами интоксикация легких может развиваться при введении более низких доз.
В связи с возможностью анафилактической реакции при лечении пациентов с лимфомой первые две дозы блеомицина должны составлять 2 ЕД или менее. В случае отсутствия острой реакции можно соблюдать стандартную схему дозирования.
Улучшение состояния при болезни Ходжкина и карциноме яичек наступает быстро и отмечается в течение 2 недель. Если в указанный период положительная динамика отсутствует, то улучшение в дальнейшем маловероятно. При плоскоклеточной карциноме терапевтический эффект проявляется медленнее, и иногда первые симптомы улучшения наблюдаются лишь спустя 3 недели терапии.
Злокачественный плевральный выпот: назначают однократно в дозе 60 ЕД в виде болюсной интраплевральной инъекции.
Назначение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с клиренсом креатинина (CrCL) менее 50 мл/мин рекомендуются следующие ограничения дозы:
CrCL пациента (мл/мин) Доза блеомицина (%)
50 и выше 100
40-50 70
30-40 60
20-30 55
10-20 45
5-10 40
Значение CrCL можно оценить из значения креатинина сыворотки (Scr) индивидуального пациента, по формуле Кокрофта-Голта:
Мужчины: CrCL = [масса * (140 — возраст)]/(72 х Scr)
Женщины: CrCL = 0,85 х [масса х (140 — возраст)]/(72 х Scr) где: CrCL в мл/мин/1,73м2, масса в кг, возраст в годах и Scr в мг/дл.
Внутривенно: 15 ЕД блеомицина (содержимое флакона) растворяют в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и медленно вводят в течение 10 минут.
Внутримышечно и подкожно: 15 ЕД блеомицина растворяют в 1 — 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или воды для инъекций.
Интраплеврально: 60 ЕД блеомицина растворяют в 50 — 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят через торакостомическую трубку после предварительной аспирации остаточной интраплевральной жидкости, с последующим подтверждением полного расправления легкого. Во время процедуры следует соблюдать осторожность, чтобы в плевральную полость не попал воздух.
Есть основания полагать, что эффективность процедуры плевродеза зависит, в частности, от полноты дренирования интраплевральной жидкости и стабильности установления отрицательного интраплеврального давления перед введением склерозирующего агента. Перед введением блеомицина необходимо минимизировать объем выделяемой из плевральной полости жидкости. Считается, что перед введением склерозирующего агента, объем выделяемой из плевральной полости жидкости не должен превышать 100 мл за 24 часа. Однако, при наличии показаний, блеомицин можно вводить и при объеме выделяемой жидкости 100 — 300 мл за 24 часа.
После введения блеомицина торакостомическую трубку пережимают и пациента на протяжении последующих 4 часов каждые 15 мин осторожно поворачивают на спину, живот, один и другой бок. Затем трубку открывают и возобновляют отсасывание. Длительность нахождения торакостомической трубки после склерозирования определяют клинической целесообразностью. Интраплевральная или системная анальгезия наркотическими средствами, как правило, не требуется.
Парентеральные препараты перед введением необходимо визуально обследовать на наличие твердых частиц, прозрачность и изменение цвета раствора.
Блеомицин не следует разводить раствором глюкозы, либо глюкозосодержащими растворителями.
Разведенный раствор препарата в 0,9% растворе натрия хлорида стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре от 15°С до 25°С.
Со стороны дыхательной системы: фиброз легких является наиболее часто развивающимся побочным эффектом (около 10% от общего числа пациентов). Как правило, процесс начинается с развития пульмонита, который, прогрессируя, трансформируется в легочный фиброз. Степень выраженности интоксикации легких напрямую зависит от дозы препарата и возраста пациента: возраст старше 70 лет и общая доза более 400 ЕД. К наиболее характерным симптомам развивающейся интоксикации легких относятся: сухой отрывистый кашель, диспноэ (одышка), тахипноэ (учащенное дыхание), цианоз и лихорадка. Рентгенологически выявляется уменьшение дыхательной поверхности и жизненной емкости легких. Для контроля над динамикой процесса рентгенографию грудной клетки необходимо повторять каждые 2-3 недели. В дальнейшем лечение должно быть прекращено, если клинически будет доказана связь между введением блеомицина и развитием фиброза легких.
При пульмоните, индуцированном введением блеомицина, как правило, рентгенологически выявляются неспецифические диссеминированные мелкоочаговые (пятнистые) затемнения, локализующиеся чаще в нижних долях обоих легких.
Фактором риска в отношении развития фиброза легких для этих пациентов является также и неадекватная оксигенотерапия во время операции и в послеоперационном периоде.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота и рвота, особенно при введении блеомицина в высоких дозах. Диарея наблюдается редко.
Со стороны кожи и слизистых оболочек: болыпа!
(приблизительно у 50% пациентов) локализуются именно на коже и слизистых оболочках. Побочные реакции со стороны кожи проявляются в виде эритемы, сыпи, гиперпигментации, гиперкератоза, обесцвечивания ногтей, алопеции, зуда. Вследствие развития вышеописанных осложнений приблизительно у 2% пациентов лечение блеомицином пришлось прекратить. Схожие со склеродермой реакции отмечались также в пострегистрационном периоде.
Побочные реакции со стороны кожных покровов могут возникнуть и через 2-3 недели после начала лечения, что зависит от кумуляции блеомицина в организме, наступающей, обычно после введения 150 — 200 ЕД препарата.
Идиосинкразические реакции, клинически схожие с анафилактическими, отмечались приблизительно у 1 % пациентов с лимфомами, которым проводилось лечение с использованием блеомицина. Типичные симптомы этих реакций следующие: гипотензия, спутанность сознания, лихорадка, озноб, одышка. Описанная клиническая картина возникает, как правило, после нескольких первых введений блеомицина, проявляясь в виде реакции немедленного, либо замедленного типов. Лечение симптоматическое.
Прочие побочные реакции: сердечно-сосудистые осложнения при введении блеомицина, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противоопухолевыми агентами, описываются редко. Эти случаи клинически неоднородны и включают следующие побочные реакции: инфаркт миокарда, инсульт, тромбомикроангиопатию, церебральный артериит. Механизмы развития этих осложнений окончательно пока не выяснены. Сообщается о феномене Рейно, возникающем у пациентов, получавших блеомицин в сочетании с винбластином, цисплатином (или без него). Реже этот феномен описывается при монотерапии блеомицином.
К другим симптомам осложнений относятся озноб, лихорадка, рвота, потеря аппетита и, как следствие, потеря в весе. Необходимо отметить, что данная симптоматика может сохраняться достаточно долго и после окончания лечения блеомицином. Болевой синдром, флебиты и другие местные реакции возникают редко.
Изредка развивалась гипотензия, требовавшая симптоматического лечения.
Непосредственными симптомами в случае передозировки являются артериальная гипотензия, лихорадка, учащенный пульс и общие симптомы шока. Специфический антидот не известен.
Лечение симптоматическое. При осложнениях со стороны дыхательной системы пациентам должно быть назначено лечение глюкокортикостероидами и антибиотиками широкого спектра.
Блеомицин снижает биодоступность дигоксина и влияет на его эффективность.
При сочетании блеомицина с винкаалкалоидами может развиться синдром Рейно: ишемия периферических участков тела, которая может привести к некрозу этих участков (носа, пальцев рук и ног).
Блеомицин снижает уровень фенитонина в плазме крови.
Сочетанное применение блеомицина с нефротоксичными препаратами (цисплатин) приводит к снижению клиренса блеомицина. Сочетанное применение цисплатина и блеомицина может привести к развитию почечной недостаточности, порой с летальным исходом.
При одновременном введении блеомицина с кармустином (BCNU), митомицином С, циклофосфамидом, метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также при
предшествующей или проводимой в данное время лучевбй^гералйи на область’груднои клетки повышается риск развития легочной токсичности.
Пациенты, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск легочной токсичности при использовании кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким пациентам рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после хирургической операции.
Влияние на способность управления транспортными средствами и движущимися механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и движущимися механизмами, учитывая побочное действие блеомицина и состояние пациента.
Блеомицин следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.
Пациенты, получающие блеомицин, должны тщательно наблюдаться, как во время, так и после окончания лечения. Препарат необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции почек и ослабленной функцией легких. К наиболее серьезным осложнениям относится легочный фиброз, начинающийся с развития пульмонита. Токсическое действие на легкие зависит от возраста пациента и дозы, наиболее часто выявляется у пациентов старше 70 лет и/или у пациентов, получающих дозу выше 400 ЕД. Примерно у 1% пациентов с лимфомой могут возникнуть идиосинкразические реакции, симптомами которых являются гипотензия, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание. Эти реакции бывают немедленного, либо замедленного типов, проявляясь, как правило, после первой или второй инъекции препарата. При нарушении экскреторной функции почек уменьшается выведение препарата с мочой, что, в свою очередь, приводит к нежелательному накоплению блеомицина в организме, что тем самым увеличивает опасность появления осложнений.
Необходимо помнить об идиосинкразических реакциях (с^ежда:-с
возникающих, как правило, после нескольких первых введений блеомицина.
Почечная и/или печеночная недостаточность, выявляемая с момента ухудшения лабораторных показателей при соблюдении мер предосторожности прогрессирует редко. Однако помнить об этом необходимо, так как возникновение осложнений возможно на любом этапе лечения блеомицином.
Использование у детей: безопасность и эффективность блеомицина при использовании у детей не установлены.
При работе с блеомицином следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. Разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и другое).
В случае контакта препарата с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).
По 15 ЕД во флаконы из бесцветного стекла. Каждый флакон с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Блеомицин-РОНЦ®
BLEOMYCIN-RONC®
Регистрационный номер
Торговое наименование
Блеомицин-РОНЦ®
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
Состав
1 флакон содержит:
активное вещество: блеомицин 15 ЕД (в виде блеомицина сульфата);
вспомогательные вещества: нет.
Описание
Пористая масса или порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков, полученных из культуры Streptomyces verticillus.
В основе механизма действия блеомицина лежит фрагментация молекул ДНК в G1 фазе и в начале S-фазы клеточного цикла, разрушение её спиралевидной структуры, что ведёт к торможению деления клетки. В меньшей степени блеомицин влияет на РНК и синтез белка.
Оказывает избирательное действие в отношении опухолей эпидермального происхождения.
При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.
В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин мало токсичен в отношении костного мозга, не оказывает существенного иммунодепрессивного действия и не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом.
Фармакокинетика
После внутримышечного введения препарата в дозе 15 ЕД/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме достигается через 30 минут после введения препарата.
После парентерального введения накапливается в опухолевых клетках кожи и лёгких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, мало — в гемопоэтической ткани. При интраплевральном или внутрибрюшинном ведении системная абсорбция составляет 45 %. Связь с белками плазмы крови незначительная.
Механизм метаболизма неизвестен; вероятно, он происходит в ходе расщепления ферментами в тканях с участием фермента блеомицин-гидролазы. Интенсивность метаболизма в тканях изменчива, что может определять токсическое действие и противоопухолевый эффект блеомицина. Активность фермента высока в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, но меньше в коже и лёгких. Динамика концентрации в крови описывается биэкспотенциальной кривой; период полувыведения T½ альфа — 25 мин, T½ бета — 4 ч.
При клиренсе креатинина более 35 мл/мин T½ составляет 115 мин, менее 35 мл/мин — возрастает экспотенциально по мере снижения клиренса креатинина. Выводится почками, 60-70 % в неизменённом виде (у больных с нормальной функцией почек); при умеренно выраженной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин) — 20 % препарата. При диализе, вероятно, не выводится. Общий клиренс — 50 мл/мин/м2.
Показания
Блеомицин обычно применяется как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими цитостатиками и/или лучевой терапией для лечения плоскоклеточных форм рака кожи, головы и шеи, пищевода, рака щитовидной железы, шейки матки, вульвы, полового члена, герминогенных опухолей яичка и яичника, болезни Ходжкина, неходжкинских лимфом (включая лимфосаркому и ретикулосаркому), саркомы Капоши при СПИДе, меланомы, злокачественных плевритов (в качестве склерозирующего средства), асцита на фоне злокачественных опухолей.
Противопоказания
— Повышенная чувствительность к блеомицину;
— дыхательная недостаточность (фиброз лёгких хроническая интерстициальная пневмония);
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— тяжёлая почечная недостаточность;
— беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая или предшествующая лучевая терапия, острые инфекционные или вирусные заболевания, почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести, детский и пожилой возраст.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Блеомицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции при применении блеомицина.
Способ применения и дозы
Блеомицин можно вводить внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутриплеврально.
В каждом индивидуальном случае при выборе дозы и режима введения блеомицина следует пользоваться данными специальной литературы. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.
Рекомендуемые дозы:
— внутримышечно или подкожно (в 1-5 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида, чередуя места инъекций) в дозе 10–20 ЕД/м2 один или два раза в неделю;
— внутривенно струйно (в 5–10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или воды для инъекций в течение 5–10 минут) в дозе 10–20 ЕД/м2 один или два раза в неделю;
— внутривенно в виде 6-24 часовой инфузии (в 200-1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида) в дозе 10–20 ЕД/м2 в течение 4-7 дней каждые 3–4 недели;
— внутриплеврально и/или внутрибрюшинно (в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида после эвакуации максимально возможного количества экссудата) 60 ЕД однократно.
Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции у больных злокачественными лимфомами начальная доза может быть снижена (например, до 2-3 ЕД/м2). В случае отсутствия острой реакции на введение препарата дальнейшая терапия может быть продолжена в обычной дозе.
Общая суммарная доза блеомицина не должна превышать 400 ЕД. Дальнейшее продолжение введения препарата можно осуществлять только после оценки лёгких.
У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:
|
Возраст (годы) |
Общая доза |
Еженедельная доза |
|
80 и старше |
100 ЕД |
15 ЕД |
|
70–79 |
150-200 ЕД |
30 ЕД |
|
60–69 |
200-300 ЕД |
30-60 ЕД |
|
Меньше 60 |
400 ЕД |
30-60 ЕД |
Введение блеомицина детям только по «жизненным» показателям, определение дозы препарата должно осуществляться из расчёта поверхности тела.
У больных с нарушением функции почек доза блеомицина изменяется следующим образом:
— при концентрации креатинина в сыворотке 130-180 мкмоль/л доза препарата должна быть снижена на 50 %;
— при концентрации креатинина в сыворотке более 180 мкмоль/л введение препарата откладывается до нормализации показателей уровня креатинина.
При проведении лучевой терапии доза блеомицина должна быть уменьшена, поскольку облученные ткани в большей степени чувствительны к препарату. Коррекция дозы препарата должна осуществляться и в том случае, если блеомицин применяется в сочетании с другими химиопрепаратами.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз лёгких, кашель, одышка, плеврит с болевым синдромом.
Со стороны кожи и кожных придатков: дискератоз (истончение или уплотнение кожи) в области локтевых или коленных суставов, ладоней, ягодиц, лопаток, гиперемия, сыпь, стрии, гиперпигментация, кожный зуд, деформация и ломкость ногтей, гиперестезия кожи и дистальных (ногтевых) фаланг, гиперемия кончиков пальцев, алопеция,
Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, снижение массы тела (при длительном применении).
Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, идиосинкразия (снижение артериального давления, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния.
Прочие: повышение температуры тела и озноб (обычно через 2–6 часов после первой инъекции блеомицина, при проведении последующих инъекций значительно уменьшается), сосудистые нарушения (в том числе церебральный артериит, тромботическая микроангиопатия, инфаркт миокарда, синдром Рейно), плевроперикардит, повышенная утомляемость, боль в области опухолевых образований, изменения показателей функциональных проб печени и почек, незначительное подавление функции костного мозга, конъюнктивит, вульвит и другие проявления со стороны слизистых (чаще через 2-5 недель после начала терапии после достижения суммарных доз 150-200 ЕД).
Местные реакции: флебит и тромбоз (при превышении скорости внутривенного введения), локальные боли при интраплевральном введении.
Передозировка
Симптомы: артериальная гипотензия, лихорадка, учащённый пульс, бронхо-лёгочные осложнения и общие симптомы анафилактического шока.
Лечение: симптоматическое. При осложнениях со стороны бронхо-лёгочной системы применяют глюкокортикостероиды и антибиотики широкого спектра.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном введении блеомицина с кармустином, митомицином, циклофосфамидом и метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также предшествующей или проводимой в данное время лучевой терапии на область грудной клетки повышается риск развития лёгочной токсичности.
Пациенты, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск лёгочной токсичности при введении им кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким больным рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после операции.
У пациентов, которым проводится комбинированное лечение блеомицином и препаратами из класса винкаалкалоидов, повышается риск возникновения сосудистых нарушений, в результате которых может развиться синдром Рейно: ишемия периферических участков тела, приводящая к некрозу этих участков (пальцев рук и ног и носа).
При одновременном применении блеомицина с клозапином увеличивается риск и тяжесть гематологической токсичности в результате аддитивного эффекта.
Миелотоксические препараты и лучевая терапия повышают частоту развития побочных явлений.
Особые указания
— Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.
— Больным, которым проводится лечение блеомицином, следует регулярно проводить исследование функции лёгких, а также рентгенографию органов грудной клетки. Токсичность блеомицина увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 БД (225 ЕД/м2), однако токсическая доза может быть значительно ниже у пожилых пациентов, у больных с нарушением функции почек, с болезнями лёгких в анамнезе, в случае ранее проводимого облучения лёгких и курения.
— Чувствительность к блеомицину повышается у пожилых пациентов.
— При появлении кашля, одышки, хрипов или рентгенологических признаков интерстициальной пневмонии следует прекратить введение блеомицина до тех пор, пока явления токсического действия препарата не будут устранены. При необходимости следует назначить антибиотики и глюкокортикостероиды.
— При язвенном стоматите и аллергической сыпи лечение прекращают.
— Для купирования лихорадки можно принимать жаропонижающие средства.
— Концентрация блеомицина в плазме крови резко увеличивается при введении препарата больным с нарушением функции почек.
— Во время лечения блеомицином и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.
— Обычные меры предосторожности должны соблюдаться в процессе приготовления препарата и его введения. При попадании препарата на кожу или слизистую оболочку эти места следует промыть водой в течение длительного периода времени.
— Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц.
— Для введения используют свежеприготовленные растворы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Учитывая, что при применении Блеомицина-РОНЦ® у больных могут возникнуть головокружение, спутанность сознания, тошнота, обморок, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 15 ЕД.
По 15 ЕД во флакон бесцветного стекла, укупоренный пробкой бромбутилового каучука под обкатку алюминиевым колпачком или алюминиевым колпачком с пластмассовой вставкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте, при температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту