Бозутиниб инструкция по применению цена - Инструкции, руководства, мануалы

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Бозутиниб
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Бозутиниб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Бозутиниб
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Бозутиниб

Русское название

Бозутиниб

Английское название

Bosutinib

Латинское название

Bosutinibum (род. Bosutinibi)

Химическое название

4-(2,4-дихлоро-5-метоксианилино)-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил

Брутто формула

C₂₆H₂₉Cl₂N₅O₃

Фармакологическая группа вещества Бозутиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

380843-75-4

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое.

Характеристика

Ингибитор протеинтирозинкиназы.

RxList.com

Бозутиниб моногидрат представляет собой порошок от белого до желтовато-коричневого цвета. В физиологическом диапазоне значений pH растворимость бозутиниба моногидрата зависит от pH. При pH равном или ниже 5 бозутиниб моногидрат обладает высокой растворимостью, при pH выше 5 его растворимость быстро снижается.

Фармакология

Фармакодинамика

Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Bcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и c-Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм Bcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы Bcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства Trk, киназы семейства Ахl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕrbВ, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34%. Всасывание было относительно медленным, средний T_max составлял 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг·ч/мл. Повышение значений AUC и С_mах бозутиниба в диапазоне доз от 200 до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Прием пищи повышал значения С_mах и AUC бозутиниба в 1,8 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением натощак. После 15 дней ежедневного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения С_mах составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг·ч/мл.

Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. «Взаимодействие»).

Распределение. После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний видимый V_d составлял 7,7 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94%), данный показатель не зависел от концентрации бозутиниба.

Метаболизм. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25%, оксидехлорированного метаболита — 19% от активности исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с бозутинибом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием N-оксида.

Выведение. При приеме бозутиниба однократно внутрь во время приема пищи средний T_1/2 в терминальной фазе составлял 33,8 ч; средний клиренс (Cl/F) — 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы. Основной путь выведения — через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция бозутиниба была быстрой — 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Было показано, что значения С_mах бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC в плазме крови — в 2,3; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений T_1/2 бозутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с нарушением функции печени применение бозутиниба в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих бозутиниб в дозе 500 мг/сут.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней (Cl креатинина >30, <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени изменений в воздействии бозутиниба не отмечалось.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек прием бозутиниба в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг/сут.

Значения T_1/2 бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

Применение вещества Бозутиниб

Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (XMЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

Противопоказания

Гиперчувствительность к бозутинибу; одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (см. «Взаимодействие»); беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Ограничения к применению

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами P-gp, ингибиторами протонного насоса; применение у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию; применение у пациентов, получающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические ЛС и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. «Взаимодействие»), а также у пациентов с нарушением функции ЖКТ (недавние или острые состояния).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо при наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске бозутиниба для плода.

Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Побочные действия вещества Бозутиниб

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны ССС: часто — перикардиальный выпот, гипертензия*; нечасто — перикардит.

Со стороны органа слуха: часто — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; часто — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечасто — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечасто — повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности АЛТ, ACT; часто — повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности ГГТП, КФК в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность; нечасто — анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); часто — пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония, долевая пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — диспноэ, кашель; часто — плевральный выпот; нечасто — острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая, генерализованная, папулезная); часто — крапивница, кожный зуд, акне; нечасто — полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительнои системы: часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая); нечасто — нарушение функции почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в суставах; часто — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); часто — астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

RxList.com

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:

— желудочно-кишечная токсичность (см. «Меры предосторожности»);

— миелосупрессия (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— задержка жидкости (см. «Меры предосторожности»);

— почечная токсичность (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Серьезные побочные реакции включают анафилактический шок, миелосупрессию, желудочно-кишечную токсичность (диарея), задержку жидкости, гепатотоксичность и сыпь.

Побочными реакциями любой степени тяжести, отмеченными у более чем 20% пациентов в популяции оценки безопасности в исследовании I/II фазы (N=546), были диарея (82%), тошнота (46%), тромбоцитопения (41%), рвота (39%), боль в животе (37%), сыпь (35%), анемия (27%), лихорадка (26%) и повышенная утомляемость (24%).

Побочные реакции у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза, резистентным или невосприимчивым к лечению иматинибом

В клиническое исследование I/II фазы без контрольной группы (исследование 1) включили пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза, которые были резистентны или невосприимчивы к предыдущей терапии. Популяция оценки безопасности (получавшая хотя бы 1 дозу бозутиниба) включала 546 пациентов с ХМЛ, в т.ч.:

— 287 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших только иматиниб, у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 24 мес и в средней дозе 484 мг/сут;

— 119 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и как минимум еще один дополнительный ингибитор тирозинкиназы, у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 9 мес и в средней дозе 475 мг/сут;

-140 пациентов с ХМЛ в продвинутых фазах, включая 76 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и 64 пациента в фазе бластного криза. В популяциях с ХМЛ в фазе акселерации и с ХМЛ в фазе бластного криза среднее время применения бозутиниба составило 10 и 3 мес, а средняя доза — 483 и 500 мг/сут соответственно.

Ниже приведены побочные реакции всех степеней тяжести и степени тяжести 3 или 4, отмечавшиеся в указанной выше популяции оценки безопасности с частотой ≥10%. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: побочные реакции всех степеней тяжести в группе пациентов с хронической фазой ХМЛ (N=406) (в скобках степени тяжести 3–4) и побочные реакции всех степеней тяжести в группах пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) (в скобках степени тяжести 3–4).

Диарея — 84% (9%) и 76% (5%), тошнота — 46% (1%) и 47% (2%), боль в животе¹ — 40% (1%) и 29% (5%), тромбоцитопения — 40% (26%) и 42% (37%), рвота — 37% (3%) и 42% (4%), сыпь² — 34% (8%) и 35% (4%), повышенная утомляемость³ — 26% (1%) и 20% (4%), анемия — 23% (9%) и 37% (26%), лихорадка — 22% (<1%) и 36% (3%), повышение уровня АЛТ — 20% (7%) и 10% (5%), головная боль — 20% (1%) и 18% (4%), кашель — 20% (0%) и 21% (0%), повышение уровня АСТ — 16% (4%) и 11% (3%), нейтропения — 16% (11%) и 19% (18%), отек⁴ — 14% (<1%) и 14% (1%), артралгия — 14% (<1%) и 13% (0%), пониженный аппетит — 13% (1%) и 14% (0%), инфекция дыхательных путей⁵ — 12% (<1%) и 10% (0%), назофарингит — 12% (0%) и 5% (0%), боль в спине — 12% (1%) и 7% (1%), астения — 11% (1%) и 10% (1%), зуд — 11% (1%) и 8% (0%), головокружение — 10% (0%) и 13% (1%), одышка — 10% (1%) и 19% (6%).

¹Боль в животе включает следующие термины: боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, болезненность живота, желудочно-кишечную боль, дискомфорт в животе.

²Сыпь включает в себя следующие термины: сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулопапулезная сыпь.

³Повышенная утомляемость включает следущие термины: повышенная утомляемость, недомогание.

⁴Отек включает следующие термины: отек, периферический отек, локализованный отек, отек лица.

⁵Инфекция дыхательных путей включает следующие термины: инфекция дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей.

В данном исследовании 1 у одного пациента (0,2%) было отмечено удлинение интервала QTc(F) более чем на 500 мс. Пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QT, были исключены из исследования 1 по протоколу.

Ниже приведены данные по клинически значимым или серьезным 3-й или 4-й степени тяжести отклонениям лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования 1 у пациентов с ХМЛ в популяции оценки безопасности. Указано число пациентов (в скобках в процентах), имевших отклонения лабораторных показателей по трем группам: пациенты с хронической фазой ХМЛ (N=406), пациенты с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) и в целом по обеим первым группам (N=546).

Гематологические показатели

Количество тромбоцитов (низкое) <50×10⁹/л: 102 (25%), 80 (57%) и 182 (33%).

Абсолютное количество нейтрофилов <1×10⁹/л: 74 (18%), 52 (37%) и 126 (23%).

Hb (низкий) <80 г/л: 53 (13%), 49 (35%) и 102 (19%).

Биохимические показатели

АЛТ >5×ВГН: 39 (10%), 8 (6%) и 47 (9%).

АСТ >5×ВГН: 17 (4%), 4 (3%) и 21 (4%).

Липаза >2×ВГН: 33 (8%), 4 (3%) и 37 (7%).

Фосфор (низкий) <0,6 ммоль/л: 30 (7%), 10 (7%) и 40 (7%).

Общий билирубин >3×ВГН: 3 (1%), 2 (1%) и 5 (1%).

Дополнительные побочные реакции, отмеченные в различных клинических исследованиях

Ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у пациентов в клинических исследованиях бозутиниба (<10% всех пациентов, получавших бозутиниб). Они представляют собой оценку данных о побочных реакциях от 870 пациентов с лейкемией Ph+ , которые получили хотя бы 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Эти побочные действия представлены по классам систем и органов и ранжированы по частоте. Включение этих побочных реакций в список основывалось на оценке их клинической значимости, и в каждом классе систем и органов они расположены в порядке убывания их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: 1–<10% — фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: 1–<10% — перикардиальный выпот; 0,1–<1% — перикардит.

Со стороны глаза и лабиринтные нарушения: 1–<10% — звон в ушах.

Со стороны ЖКТ: 1–<10% — гастрит; 0,1–<1% — острый панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение (включает желудочно-кишечное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение в верхних отделах ЖКТ).

Общие нарушения и состояния в месте введения: 1–<10% — боль в груди (включает боль в груди и дискомфорт в груди), боль.

Со стороны гепатобилиарной системы: 1–<10% — гепатотоксичность (включает гепатотоксичность, токсический гепатит и цитолитический гепатит), нарушение функции печени (включает нарушение функции печени, расстройство печени); 0,1–<1% — повреждение печени.

Со стороны иммунной системы: 1–<10% — гиперчувствительность; 0,1–<1% — анафилактический шок.

Инфекции и инвазии: 1–<10% — пневмония (включает пневмонию, бронхопневмонию, долевую пневмонию, первичную атипичную пневмонию), грипп, бронхит.

Нарушения, выявленные в результате обследования: 1–<10% — удлинение интервала QT на ЭКГ, увеличение содержания КФК и креатинина в крови.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: 1–<10% — гиперкалиемия, дегидратация.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1–<10% — миалгия.

Со стороны нервной системы: 1–<10% — дисгевзия.

Со стороны мочевыделительной системы: 1–<10% — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: 1–<10% — плевральный выпот; 0,1–<1% — острый легочный отек, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: 1–<10% — крапивница, зуд, акне; 0,1–<1% — мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственная эритема.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на бозутиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными (например ритонавир, индинавир, боцепревир, нелфинавир, саквинавир, телапревир, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, итраконазол, вориконазол, иозаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мибефрадил, нефазодол, кониваптан) или умеренными (например флуконазол, дарунавир/ритонавир, эритромицин, дилтиазем, атазанавир, апрепитант, ампренавир, иматиниб, верапамил, продукты, содержащие грейпфрут, ципрофлоксацин, кризотиниб, фосампренавир) ингибиторами изофермента CYP3A, поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) пятикратно в дозе 400 мг/сут с бозутинибом в дозе 100 мг однократно отмечалось повышение значений С_mах бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при применении бозутиниба натощак в монотерапии.

При совместном применении апрепитанта (умеренный ингибитор изофермента CYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно отмечалось повышение значений С_mах бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при применении бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии.

Индукторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными (например бозентан, нафциллин эфавиренз, модафинил, этравирин) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при одновременном применении с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с сильными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать это снижение.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений С_mах и AUC бозутиниба в плазме крови до 14 и 6% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии после приема пищи.

RxList.com

В специальном перекрестном исследовании по изучению лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=24) сопутствующее применение рифампицина (сильный индуктор CYP3A) снижало C_max бозутиниба на 86%, а AUC — на 94% по сравнению с применением только бозутиниба.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы протонного насоса. Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении с ингибиторами протонного насоса. В качестве альтернативы ингибиторам протонного насоса следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба ЛС принимали натощак) отмечалось снижение значений С_max и AUC бозутиниба до 54 и 74% соответственно относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг.

RxList.com

В специальном перекрестном исследовании по изучению лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=24) сопутствующее применение лансопразола (ингибитор протонного насоса) снижало C_max бозутиниба на 46%, а AUC — на 26% по сравнению с применением только бозутиниба.

Следует предусмотреть применение антацидов короткого действия или H₂-антигистаминных ЛС вместо ингибиторов протонного насоса, чтобы предотвратить снижение экспозиции бозутиниба. Перерыв между приемом антацида или H₂-антигистаминного ЛС и бозутиниба должен составлять более чем 2 ч.

Влияние бозутиниба на другие ЛС

При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этексилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрат P-gp) не отмечалось повышение значений С_max и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 бозутинибом, является маловероятным.

В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно.

Антиаритмические ЛС и другие средства, удлиняющие интервал QТ. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические ЛС, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие ЛС, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Передозировка

Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке бозутиниба необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Способ применения и дозы

Внутрь, рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки во время приема пищи.

Меры предосторожности

Нарушение функции печени. На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (AЛT, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 мес терапии.

Одновременное повышение активности АЛТ до уровня >3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина >2×ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ <2×ВГН наблюдалось менее чем у 0,1% пациентов (см. «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения (см. «Побочные действия»).

RxList.com

Гепатотоксичность. В исследовании бозутиниба в комбинации с летрозолом наблюдался один случай стойкого повреждения печени, вызванного лекарством (одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ ≥3×ВГН, общего билирубина >2×ВГН и ЩФ <2×ВГН). Пациент полностью восстановился после прекращения приема бозутиниба. Это был единственный случай на 1209 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях бозутиниба.

Среди 546 пациентов из популяции оценки безопасности частота случаев повышения уровня АЛТ составила 17%, АСТ — 14%. У 20% пациентов отмечалось повышение уровня либо АЛТ, либо АСТ. Большинство случаев повышения уровня трансаминаз возникало в начале лечения; из пациентов, у которых отмечалось повышение уровня трансаминаз любой степени тяжести, более 80% перенесли свой первый случай в течение первых 3 мес лечения. Среднее время до наступления повышения уровня АЛТ и АСТ составило 30 и 33 дня соответственно, а средняя продолжительность каждого случая — 21 день.

Следует проводить определение печеночных ферментов ежемесячно в первые 3 мес лечения бозутинибом, а также по клиническим показаниям. У пациентов с повышенным уровнем трансаминаз мониторинг печеночных ферментов необходимо проводить более часто. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения (см. «Побочные действия»).

Диарея/рвота. На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения (см. «Побочные действия»).

Противорвотное ЛС домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать желудочковую тахисистолическую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Домперидон возможно применять только в случае, если другие ЛС неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

RxList.com

Желудочно-кишечная токсичность. При лечении бозутинибом возникают диарея, тошнота, рвота и боль в животе. Следует осуществлять мониторинг и проводить лечение пациентов с использованием стандартных методов, включая применение противодиарейных и противорвотных средств и возмещение потери жидкости. В исследовании 1 (см. «Побочные действия») среднее время до начала диареи (все степени тяжести) составило 2 дня, а средняя продолжительность каждого случая — 1 день. Среди пациентов, перенесших диарею, среднее число эпизодов диареи на одного пациента в период лечения бозутинибом составило 3 (диапазон 1–221). Для контроля желудочно-кишечной токсичности при необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения (см. «Побочные действия»).

Миелосупрессия. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении).

Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения (см. «Побочные действия»).

Задержка жидкости. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому при данных нежелательных явлениях возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения (см. «Побочные действия»).

RxList.com

При лечении бозутинибом может возникнуть задержка жидкости, которая может проявиться в виде перикардиального и плеврального выпота, легочного отека и/или периферического отека.

В исследовании 1 с участием 546 пациентов с ХМЛ, которые ранее получали соответствующую терапию, серьезная задержка жидкости отмечена у 14% (3%) пациентов. В частности у 9 пациентов наблюдался плевральный выпот 3-й или 4-й степени тяжести, у 3 пациентов — и плевральный, и перикардиальный выпот 3-й или 4-й степени тяжести, у 1 пациента — периферический и легочный отек 3-й степени тяжести и у 1 пациента — отек 3-й степени тяжести.

Необходимо проводить мониторинг и лечение пациентов с применением стандартных схем лечения. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения (см. «Побочные действия»).

Повышение липазы плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, нужно прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Инфекции. Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал. Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию, и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические ЛС и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT) (см. «Взаимодействие»).

Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.

Рекомендуется проводить исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при применении в рекомендуемой дозе (500 мг/сут во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций бозутиниба в плазме крови. Случаев удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня более чем на 30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось.

Ингибиторы изофермента CYP3A. При одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Индукторы изофермента CYP3A. При одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными индукторами изофермента CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной СКФ. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически — в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. «Фармакология»).

Реактивация вируса гепатита В. Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Аbl. В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Следует рассмотреть возможность тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Пациентам с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентам, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии, необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов — носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru и www.rxlist.com, 2015–2016.

Торговые названия с действующим веществом Бозутиниб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Бозулиф	от 22987.00 до 114935.00

Источник

Бозутиниб (Bozutinib)

💊 Состав препарата Бозутиниб

✅ Применение препарата Бозутиниб

Описание активных компонентов препарата

Бозутиниб
(Bozutinib)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.06.01

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Бозутиниб

Таб., покр. пленочной оболочкой 100 мг

рег. №: ЛП-(002227)-(РГ-RU)
от 21.04.23
— Действующее

Таб., покр. пленочной оболочкой 500 мг

рег. №: ЛП-(002227)-(РГ-RU)
от 21.04.23
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Бозутиниб

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2 шт.) — пачки картонные (28 шт.) — По рецепту
28 шт. — банки — пачки картонные (28 шт.) — По рецепту
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4 шт.) — пачки картонные (28 шт.) — По рецепту

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Ber-Abl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Ber-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Фармакокинетика

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_maxбозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_dсоставлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) — 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения — через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая — приблизительно 1% от введенной дозы.

Показания активных веществ препарата

Бозутиниб

Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph⁺), в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг внутрь 1 раз/сут. Терапию бозутинибом продолжают до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые — диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые — повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые — повышение активности АЛТ, ACT; частые — повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые — лейкопения; нечастые — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые — лекарственная гиперчувствительность; нечастые — анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые — инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые — пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита; частые — гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые — головная боль; частые — головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые — диспноэ, кашель; частые — плевральный выпот; нечастые — острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые — крапивница, кожный зуд, акне; нечастые — полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые — почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боль в суставах, частые — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые — утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые — астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ (недавно перенесенные состояния или острые).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста во избежание риска обострения хронических заболеваний.

Особые указания

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт». В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба — в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Бозулиф — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002711

Торговое название:

Бозулиф^®

Международное (непатентованное) название (МНН):

бозутиниб

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав на 1 таблетку:

активное вещество: бозутиниб – 100 мг, 500 мг (в виде бозутиниба моногидрата 103,40 мг, 516,98 мг)
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 27,83 мг/139,17 мг, кроскармеллоза натрия 5,8 мг/28,99 мг, полоксамер 188 4,35 мг/21,74 мг, повидон 2,90 мг/14,49 мг, магния стеарат 0,72 мг/3,63 мг.
Состав пленочной оболочки:
Дозировка 100 мг: Опадрай II Желтый 85F12390 – 4,35 мг (содержит: поливиниловый спирт 40,00%, титана диоксид 22,97%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%, краситель железа оксид желтый 2,03%)
Дозировка 500 мг: Опадрай II Красный 85F15642 – 21,75 мг (содержит: поливиниловый спирт 40,00%, титана диоксид 20,60%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%, краситель железа оксид красный 4,40%)

Описание

Дозировка 100 мг: желтые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «100» — на другой стороне. На поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 500 мг: от светло-красного с коричневатым оттенком до красного овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «500» — на другой стороне. На поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Код АТХ:

L01XE14

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Bcr-Abl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c‑Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм Bcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у «голых» мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы Bcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и B, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (tmax) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг•ч/мл. Повышение значений AUC и Cmax бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Cmax бозутиниба в 1,8 раза и AUC бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Cmax составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC – 3650 нг•ч/мл.

Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Распределение
После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний видимый объем распределения препарата составлял 7,700 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %); данный показатель не зависел от концентрации препарата.

Метаболизм
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (M2) и
N-деметилированный (M5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (M6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 % от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита – 19 % от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤ 5 % активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

Выведение
При приеме бозутиниба однократно, внутрь, в виде таблеток в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составляло 33,8 ч; средний клиренс (Cl/F) – 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6 % общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения – через кишечник (91,3 % от введенной дозы); 3,29 % от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75 % от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1 % от введенной дозы.

Применение в особых популяциях
Пациенты с нарушением функции печени
Было показано, что значения Cmax бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, B и C по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4 раза, 2 раза и 1,5 раза, соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови – в 2,3 раза, 2 раза и 1,9 раза, соответственно. Кроме того, у пациентов c нарушением функции печени отмечалось удлинение значений t1/2 бозутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 % и 60 %, соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Значения периода полувыведения бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

Показания к применению

Бозутиниб показан для лечения хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

Противопоказания

— гиперчувствительность к бозутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

— следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

— беременность, период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами P-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), а также у пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Фертильность
Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Беременность
Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода.

Лактация
Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг, внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности препарата.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.

Повышение дозы
Доза бозутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (≥ 3 степени) нежелательных реакций.

Изменение дозы при развитии нежелательных реакций
Изменение дозы при развитии негематологических нежелательных реакций
Повышение активности печеночных аминотрансфераз: при повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до ≤ 2,5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене бозутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, бозутиниб следует отменить (см. раздел «Особые указания»).

Диарея: при развитии диареи 3 – 4 степени (повышение количества дефекаций в сутки в ≥ 7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего ≤ 1 степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз в сутки (см. раздел «Особые указания»).

При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо приостановить прием бозутиниба; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз в сутки. Если клинически это возможно следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до 500 мг, 1 раз в сутки.

Изменение дозы при гематологических нежелательных реакциях
При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).

Таблица 1.

Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Нейтрофилы < 1,0×109/л

и/или

тромбоциты < 50×109/л

Приостановить прием бозутиниба до восстановления количества нейтрофилов до >1,0×109/л и количества тромбоцитов до > 50×109/л.

Возобновить терапию бозутинибом в той же дозе при восстановлении показателей в течение 2 недель. Если показатели крови остаются низкими более 2 недель, необходимо снизить дозу на 100 мг и возобновить терапию.

При рецидиве цитопении любого из упомянутых типов – снизить дозу на 100 мг, дождаться восстановления показателей и возобновить терапию.

Применение бозутиниба в дозах менее 300 мг в сутки не исследовалось.

Применение у детей
Безопасность и эффективность бозутиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались. Соответствующие данные отсутствуют.

Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз в день у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Применение у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи.

Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать только если у них не отмечается серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести при условии достижения:

— субоптимального гематологического ответа к 8 неделе терапии;
— субоптимального цитологического ответа к 12 неделе терапии.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень частые
³10 %

Частые
³1 % и <10 %

Нечастые
³0,1 % и <1 %

Редкие
³0,01 % и <0,1 %

Очень редкие
<0,01 %

Со стороны сердечно-сосудистой системы:частые — перикардиальный выпот; нечастые – перикардит.

Со стороны органа слуха: частые — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы:очень частые — диарея, рвота, боль в животе (в том числе боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в желудочно-кишечном тракте), тошнота; частые — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта); нечастые — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — гепатотоксичность (в том числе токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые — повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели:очень частые — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); частые —повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые — лейкопения; нечастые — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые — лекарственная гиперчувствительность; нечастые — анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые —инфекционные заболевания (в том числе инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые —пневмония (в том числе бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита; частые —гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые — головная боль; частые —головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые — диспноэ, кашель; частые — плевральный выпот; нечастые — острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь (в том числе макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые — крапивница, кожный зуд, акне; нечастые — полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые — почечная недостаточность (в том числе острая); нечастые — нарушение функции почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боль в суставах, частые — боль в спине, миалгия.

Прочие:очень частые — утомляемость (в том числе недомогание), пирексия, отеки (в том числе отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые — астения, боль в области грудной клетки (в том числе дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Передозировка

Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке бозутиниба необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб
Ингибиторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, боцепревиром, нелфинавиром, саквинавиром, телапревиром, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром/ритонавиром, эритромицином, дилтиаземом, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, ципрофлоксацином, кризотинибом, фосампренавиром), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При совместном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений Cmax бозутиниба в 5,2 раза, и AUC бозутиниба – в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба натощак в монотерапии.

При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изофермента CYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно, отмечалось повышение значений Cmax бозутиниба в 1,5 раза, и AUC бозутиниба – в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии.

Индукторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изофермента CYP3A (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином).

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений Cmax и AUC бозутиниба в плазме крови на 14 % и 6 %, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутиниб утром, а антациды – вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений Cmax и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 % и 74 %, соответственно.

Влияние бозутиниба на другие препараты
При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата P-gp), не отмечалось повышения значений Cmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 бозутинибом, является маловероятным.

Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Особые указания

Нарушение функции печени
На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80 % больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев терапии.

Одновременное повышение активности АЛТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0,1 % пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», подраздел «Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях» и «Побочное действие»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Диарея/рвота
На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в том числе противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Миелосупрессия
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Задержка жидкости
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в том числе перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Повышение липазы плазмы крови
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Инфекции
Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал
Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.

Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при его приеме в рекомендуемой дозе (500 мг в сутки, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаев удлинения интервала QT > 450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось.

Ингибиторы изофермента CYP3A
При одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутинибу. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Индукторы изофермента CYP3A
При одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек
У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 500 мг.
По 14 таблеток в блистере из ПВХ/Аклар/ПВХ и алюминиевой фольги.
По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

«Эксцелла ГмбХ», Германия
Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия

Выпускающий контроль качества:

«Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ», Германия
Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:

123317 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Купить Бозулиф в Планета Здоровья

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Бозутиниб 100 мг 28шт. таблетки

Инструкция по применению Бозутиниб 100 мг 28шт. таблетки

Форма выпуска, упаковка и состав препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-красного с коричневатым оттенком до красного цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «500» — на другой стороне; на поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.

	1 таб.
бозутиниб (в форме бозутиниба моногидрата)	100 мг (516.98 мг)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (101, 102) — 139.17 мг, кроскармеллоза натрия — 28.99 мг, полоксамер — 21.74 мг, повидон K25 — 14.49 мг, магния стеарат — 3.63 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II красный 85F15642 — 21.75 мг (поливиниловый спирт — 40%, титана диоксид — 20.6%, макрогол — 20.2%, тальк — 14.8%, краситель железа оксид красный — 4.4%).

14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Ber-Abl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Ber-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Фармакокинетика

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_maxбозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_dсоставлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) — 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения — через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая — приблизительно 1% от введенной дозы.

Показания

Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph⁺), в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг внутрь 1 раз/сут. Терапию бозутинибом продолжают до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые — диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые — повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые — повышение активности АЛТ, ACT; частые — повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые — лейкопения; нечастые — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые — лекарственная гиперчувствительность; нечастые — анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые — инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые — пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые — головная боль; частые — головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые — диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые — острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые — крапивница, кожный зуд, акне; нечастые — полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые — почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боль в суставах, частые — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые — утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые — астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста во избежание риска обострения хронических заболеваний.

Особые указания

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт». В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба — в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Источник

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Бозутиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Бозутиниб

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Бозутиниб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Бозутиниб

Бозутиниб (Bozutinib)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Бозутиниб

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Бозутиниб

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Бозулиф — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое название:

Международное (непатентованное) название (МНН):

Лекарственная форма:

Состав на 1 таблетку:

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Особые указания

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Выпускающий контроль качества:

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:

Комментарии

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Бозутиниб

Показания активных веществ препарата

Бозутиниб