Efavirenz tablets на русском инструкция по применению

Дата последнего изменения: 11.03.2022

Всасывание

У
здоровых добровольцев максимальная концентрация (C_max) эфавиренза в
плазме крови 1,6–9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после
однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг.
Дозозависимое увеличение C_max и площади под кривой
«концентрация–время» (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до
1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных
показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание
уменьшается. Время достижения C_max в плазме крови (3–5 ч) не
изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в
плазме крови достигалась через 6–7 суток.

У
ВИЧ‑инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации
препарата в плазме крови средние значения C_max, минимальной
концентрации (C_min) и AUC были линейны при приеме 200 мг,
400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациентов,
принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, C_max
при достижении равновесной концентрации составляла
12,9 ± 3,7 мкмоль/л, C_min —
5,6 ± 3,2 мкмоль/л, AUC —
184 ± 73 мкмоль/л × ч.

Влияние пищи на всасывание

При
однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде
таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием
жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и C_max на 79% в сравнении с
данными показателями при приеме препарата натощак.

Распределение

Эфавиренз
в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на
99,5–99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ‑1‑инфицированных
пациентов (n = 9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до
600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца,
концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19%
(в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови.

Данный
показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с
белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические
исследования и исследования in vitro
с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется
главным образом системой цитохрома P₄₅₀ до гидроксилированных
производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием
глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ‑1.
Исследования in vitro
позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными
изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз
ингибирует изоферменты 2C9, 2C19 и 3A4 системы цитохрома P₄₅₀. В
исследованиях in vitro
эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и
CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической
практике.

Экспозиция
эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по
полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого
изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков
развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Было
показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к
индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у
некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200–400 мг
в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая
степень кумуляции эфавиренза (на 22–42% ниже предполагаемых значений) и более
короткий период полувыведения — 40–55 ч (период полувыведения однократной
дозы составляет 52–76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует
изоформу 1A1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ1A1),
поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ‑ГТ1A1,
в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.

Несмотря
на то, что в исследованиях in vitro
эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение,
так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном
применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Выведение

Эфавиренз
имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее
52 ч после приема однократной дозы и 40–55 ч после многократного
применения. Приблизительно 14–34% от принятой дозы эфавиренза выводится
почками, менее 1% дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

При
однократном приеме эфавиренза наблюдалось двукратное увеличение периода
полувыведения эфавиренза у одного пациента с печеночной недостаточности тяжелой
степени тяжести (класс C по классификации Чайлд‑Пью), что указывает
на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме
эфавиренза не было выявлено значимого влияния поражения печени на
фармакокинетику эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой
степени тяжести (класс A по классификации Чайлд‑Пью) по сравнению с
пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных,
чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной
недостаточности (классы B и C по классификации Чайлд‑Пью) на
фармакокинетику эфавиренза (см. раздел «С осторожностью»).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика
эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи
с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы
эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния
на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пол и расовая принадлежность

У
мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности
наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

Пожилые пациенты

Каких-либо
фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более
молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не
включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше.

Дети

Эфавиренз
не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг.
Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими.

У
49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась
исходя из массы тела), значение C_max составило 14,1 мкмоль/л, C_min
— 5,6 мкмоль/л и AUC — 216 мкмоль/л × ч.

Механизм действия

Эфавиренз
представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)
вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ‑1). Эфавиренз является
неконкурентным ингибитором ВИЧ‑1 обратной транскриптазы, не ингибирует
ВИЧ‑2 обратную транскриптазу и ДНК‑полимеразы (α, β,
γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность

Противовирусная
эффективность эфавиренза in vitro
оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках
периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая
концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90–95% ингибирования (ИК_90–95)
штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к
зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Резистентность

Противовирусная
эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса
с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179,
181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в
протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа.
Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к
эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в
положении 100 (L100I, 17–22‑кратное увеличение резистентности) и
лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33‑кратное увеличение
резистентности). Более чем 100‑кратное уменьшение восприимчивости вирусов
к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену
K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

Замена
K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе
вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное
увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в
клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или
в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90%
пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто
только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в
положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных
замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не
зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с
эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение
профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на
клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере
восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных
делавирдин-устойчивых клинических изолятов обладали перекрестной
резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий
замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной
резистентностью к эфавирензу.

Вирусные
изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных
в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна
(возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ.
Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как
устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и
делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов
содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108
(V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после
неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к
эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.

Вероятность
перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является
низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной
резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной
транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с
мишенью и механизмом действия.

—       
Гиперчувствительность
к эфавирензу или к любому из компонентов препарата;

—       
печеночная
недостаточность тяжелой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд‑Пью)
(см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у особых групп
пациентов»);

—       
дети с массой
тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);

—       
одновременный
прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом,
пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин,
дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное
взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению
метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения
серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии,
длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

—       
одновременный
прием с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими
зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно
снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и, как следствие, снижение его
клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»);

—       
одновременный
прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного снижения
концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Этот эффект возникает
вследствие того, что эфавиренз индуцирует изофермент CYP3A4 или
гликопротеин Р (P‑gp), что приводит к потере вирусологической
эффективности (терапевтического эффекта) гразопревира/элбасвира;

—       
назначение
эфавиренза пациентам:

·        
при наличии в
семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения
интервала QTc на электрокардиограмме или других клинических состояний,
сопровождающихся удлинением интервала QTc;

·        
с клиническими
проявлениями аритмии сердца или с клинически значимой брадикардией или
хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого
желудочка в анамнезе;

·        
с тяжелыми
нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией;

—       
одновременный
прием с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc (препараты с
аритмогенным эффектом):

·        
антиаритмические
препараты классов IA и III;

·        
нейролептики,
антидепрессанты;

·        
некоторые
антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды,
фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;

·        
некоторые
неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);

·        
цизаприд;

·        
флекаинид;

·        
некоторые
противомалярийные препараты;

·        
метадон;

—       
непереносимость
лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

—       
Пациенты,
имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного
риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;

—       
пациенты с
печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс A и B
по Чайлд‑Пью);

—       
пациенты,
имеющие судороги (в том числе в анамнезе);

—       
пациенты,
получающие сопутствующие противосудорожные средства с преимущественным
метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал,
вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периодический контроль
концентрации в крови) (см. раздел «Особые указания»);

—       
одновременное
применение с дарунавиром, артеметером/лумефантрином;

—       
не рекомендуется
одновременное применение эфавиренза с
велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром;

—       
одновременное
применение эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром.

Внутрь.

Препарат
рекомендуется принимать перед сном натощак. Прием эфавиренза во время приема
пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты
нежелательных реакций.

Терапию
эфавирензом должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ‑инфекции.
Эфавиренз должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными
лекарственными средствами.

Взрослые

Эфавиренз
назначается в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы
(НИОТ) с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.

Коррекция доз

Если
эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна
быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна
быть уменьшена до 300 мг* 1 раз в сутки. После прекращения терапии
вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг)
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если
эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела
50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до
800 мг* 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

* В
этом случае следует применять лекарственные препараты эфавиренза, таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, в дозировках 100 мг, 200 мг,
300 мг, 400 мг.

Дети с массой тела 40 кг и более

По
600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или
НИОТ. Эфавиренз может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать
таблетки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика
эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи
с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы
эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния
на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У
пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы
эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на
предмет развития нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы
(см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Не
рекомендуется применение эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью
средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно
данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Общий профиль безопасности

В
целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе
пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в
комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или нуклеозидными ингибиторами
обратной транскриптазы (НИОТ), наиболее частыми (по меньшей мере у 5%
пациентов) нежелательными реакциями, как минимум, средней степени тяжести были
кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль
(5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%).

Наиболее
заметными нежелательными реакциями, связанными с приемом эфавиренза, являлись
кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной
системы обычно проявлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали
после первых 2–4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз,
наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса‑Джонсона
и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую
депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также
судорожные припадки. При применении эфавиренза одновременно с пищей может
увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению
частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Профиль
безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе
контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо
эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение
180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение
102 недель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в
течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного
исследования не сопровождалось появлением каких‑либо новых данных по
безопасности.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже
в таблице 1 приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в
отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с
применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей), и которые наблюдались
в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной
дозе в составе комбинированной АРВТ.

Курсивом выделены
нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в пострегистрационный
период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.

Частота
нежелательных реакций приведена по следующей классификации: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но
<1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в
клинических исследованиях эфавиренза и в пострегистрационном периоде

* Более
подробное описание см. ниже в подразделе «Описание отдельных нежелательных
реакций».

^‡ Данные
нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период
наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в
ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).

^‡‡ Эти
нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период
наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических
исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением
лекарственного препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные
явления были расценены как наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней
границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество
пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований
(n = 3969)).

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В
ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов,
принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в
контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза,
при этом у 1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной
сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса‑Джонсона
составила примерно 0,1%.

Случаи
кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение
эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью
123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии
эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная
терапия в качестве профилактики.

Обычно
развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания,
которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии
эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении
терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно
назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи.
При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать
соответствующие блокаторы H₁‑гистаминовых рецепторов и/или
глюкокортикостероиды.

Имеется
ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию
другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной
сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном
оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и
сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе
клинических исследований (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы со стороны психики

У
некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные
явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота
возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была
следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших
комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов,
суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода
0,4% и 0%, агрессивное поведение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и
0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.

Пациенты,
имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного
риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с
частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для
маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений.
Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в
результате суицида, бредовых расстройствах, психозоподобном поведении.

Симптомы со стороны нервной системы

У
пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых
клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции:
головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные
сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и
тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые — у 2%)
пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот
показатель составил 9% (тяжелые — у 1%). В ходе клинических исследований
2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за
вышеуказанных симптомов.

Симптомы
со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня
после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых
2–4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев
репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через
1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со
стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время
приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в
плазме крови в таких условиях (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел
«Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных
симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат
перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых
продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и
дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают
благоприятного эффекта.

Анализ
данных по длительному применению эфавиренза показал, что после 24 недель
терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у
пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной
группе.

Печеночная недостаточность

В
пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев
печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в
анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи
характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась
трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета

У
ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале
проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения
воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции
(см. раздел «Особые указания»).

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная
АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у
ВИЧ‑инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой
подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве,
внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола») и гипертрофию грудных
желез. Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как
гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность,
гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Наблюдались
случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами
риска, с длительной ВИЧ‑инфекцией, а также у пациентов, которые длительно
принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена
(см. раздел «Особые указания»).

Лабораторные показатели

«Печеночные» ферменты:
повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы
(АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3%
пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5–8% при
длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов
контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение
активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) более чем в 5 раз выше ВГН
наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5–2%
пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при
длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у
пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В
клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой
изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и
желчевыводящих путей.

Амилаза:
асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в
1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших
эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение
асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды: повышение
концентрации общего холестерина (ОХС) на 10–20% наблюдалось у неинфицированных
добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения
различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших
АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС
на 21–31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23–34%
и триглицеридов на 23–49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП
было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может
быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других
лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.

Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды

Эфавиренз
не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о
ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных
добровольцев и у ВИЧ‑инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз.
Положительный результат скрининг‑теста на каннабиноиды рекомендуется
подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или
масс‑спектрометрия.

Дети

Тип
и частота нежелательных реакций у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у
взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается
чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь
наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным
назначение соответствующих блокаторов H₁‑гистаминовых
рецепторов детям до начала терапии эфавирензом.

Хотя
симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают,
что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов
наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы,
преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых
симптомов и не потребовалась отмена терапии из‑за симптомов со стороны
нервной системы.

Другие особые группы пациентов

Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно
инфицированных гепатитом B или C

Среди
пациентов, серопозитивных по гепатиту B и/или C, повышение активности АСТ
более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших
эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ
более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов
соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов,
принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию
из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Эфавиренз
in vivo является индуктором
изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ‑ГТ1A1. Концентрация в плазме крови
соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться
при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал
изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции
субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении
субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

Эфавиренз
может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось
ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при
одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных
изоферментов, не ясен (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел
«Фармакокинетика»).

Экспозиция
эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми
лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами
(например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4
или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуцируют
данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме
крови.

Противопоказанная комбинированная терапия

Эфавиренз
противопоказано принимать одновременно с терфенадином,
астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом,
пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин,
эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное
взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению
метаболизма данных препаратов к появлению предпосылок для возникновения
серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной
аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания)
(см. раздел «Противопоказания»).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Пациенты,
принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие
зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться
при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает
индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм
лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты,
содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить,
проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию
эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой
продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется
коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией
ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены
(см. раздел «Противопоказания»).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QTc

Противопоказан
одновременный прием эфавиренза и препаратов, которые вызывают удлинение интервала QTc
и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К
таким препаратам относятся:

—       
антиаритмические
препараты классов IA и III;

—       
нейролептики,
антидепрессанты;

—       
некоторые
антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды,
фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;

—       
некоторые
неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цизаприд;

—       
флекаинид;

—       
некоторые
противомалярийные препараты;

—       
метадон
(см. раздел «Противопоказания»).

Гразопревир/элбасвир

Одновременный
прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан, потому что может привести к
потере вирусологической активности гразопревира/элбасвира (см. раздел
«Противопоказания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия
между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными
препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и
лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных
препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения
показателя обозначается стрелкой «↑», уменьшение значения — стрелкой
«↓», если показатель остается без изменений — стрелкой «↔»; если
препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как «к8ч»
или «к12ч». 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках, если
применимо. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если
только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими
лекарственными средствами

^a 90%
доверительные интервалы, если не указано другое.

^b 95%
доверительные интервалы.

УДФ
— уридиндифосфат;

ГМГ‑КоА‑редуктаза
— 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-A-редуктаза.

Дети

Исследования
взаимодействия проводились только у взрослых.

Эфавиренз
не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ‑инфекции,
а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к
неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы (ННИОТ), при применении эфавиренза в монотерапии может
быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных
препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать
возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. раздел
«Фармакологические свойства» подраздел «Фармакодинамика»).

Не
рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными
препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и
тенофовира дизопроксила фумарата, если только не требуется коррекция дозы
(например, при применении с рифампицином).

Одновременный
прием эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром может значительно уменьшить
концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что может привести к
потере терапевтического эффекта. Совместное применение
глекапревира/пибрентасвира и эфавиренза не рекомендуется.

Не
рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе
экстракта Гинкго Билоба (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

При
назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен
обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных
препаратов.

На
фоне проведения антиретровирусной терапии (АРВТ) нельзя исключить риск передачи
ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим
следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Сопутствующая антиретровирусная терапия

Если
прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ
отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть
возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех
отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после
исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая
монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств
из‑за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Кожная сыпь

В
клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные
высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием
соответствующих блокаторов H₁‑гистаминовых рецепторов и/или
глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему
исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями,
десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов,
принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса‑Джонсона
встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи,
сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением
слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием
эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая
жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса‑Джонсона). В случае
прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении
приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного
к терапии вируса (см. раздел «Побочное действие»).

Случаи
кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение
эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью
123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала
появления сыпи у детей составила 27 дней (3–1504 дня). Перед началом
терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая
антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Опыт
применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие
антиретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. раздел
«Побочное действие»). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на
фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например,
синдром Стивенса‑Джонсона).

Удлинение интервала QTc

Удлинение
интервала QTc наблюдалось у пациентов, принимающих эфавиренз
(см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»). У пациентов с риском удлинения QTc следует рассмотреть
альтернативную терапию без применения эфавиренза.

Симптомы со стороны психики

Имеются
данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов,
принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства,
находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных
явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто
наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются
пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате
суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить
о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или
суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач
должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если
эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при
продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел
«Побочное действие»).

Симптомы со стороны нервной системы

У
пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках
клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение,
бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также
встречались другие нежелательные явления (см. раздел «Побочное действие»).
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или
второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых
2–4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие
симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не
являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются
реже.

Нейротоксичность
с поздним началом, включая атаксию и энцефалопатию (нарушение сознания,
спутанность сознания, психомоторное замедление, психоз, делирий) может
возникать через несколько месяцев или лет после начала терапии эфавирензом.
Некоторые случаи нейротоксичности с поздним началом возникали у пациентов с
генетическим полиморфизмом изофермента CYP2B6, что связано с повышением
концентрации эфавиренза в плазме крови, несмотря на стандартные дозы
эфавиренза. Пациенты с признаками и симптомами серьезных неврологических
побочных эффектов должны быть незамедлительно обследованы для того, чтобы
оценить возможность связи данных событий с приемом эфавиренза и обоснованность
прекращения терапии эфавирензом.

Судорожные припадки

Сообщалось
о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с
судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных
лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как
фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить
определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование
взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении
карбамазепина и эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым
наблюдением.

Нежелательные явления со стороны печени

В
пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о
развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания
печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска
(см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется
осуществлять мониторинг активности «печеночных» ферментов даже у пациентов без
печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

Влияние пищи

При
применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция
эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел
«Фармакокинетика»), что может приводить к увеличению частоты нежелательных
реакций (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется
принимать эфавиренз натощак, желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета

Данный
синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после
начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа
вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения
может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные
оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит,
генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония,
вызванная Pneumocystis jirovecii
(прежнее название — Pneumocystis carinii).
Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении
соответствующего лечения.

Аутоиммунные
нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблюдались на
фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало,
и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная
АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела
(липодистрофия) у ВИЧ‑инфицированных пациентов. Отдаленные последствия
этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно.
Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов
протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии
может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой
возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как
продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим
при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное
обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки,
а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и
концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться
в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочное
действие»).

Остеонекроз

Хотя
этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение
глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный
индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов
с длительной ВИЧ‑инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших
комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при
появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при
ходьбе.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени

Эфавиренз
противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести
(класс C по классификации Чайлд‑Пью) (см. разделы
«Противопоказания» и «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»)
и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести,
поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в
таких случаях коррекция дозы.

Вследствие
интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома P₄₅₀ и
ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с
хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении
эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом
пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления
дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также
через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для
оценки состояния печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность
и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями
функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, принимающие
комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных
реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У
пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный
гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при
комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением
в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения
заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных
трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы (ВГН),
польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным
риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов
следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ
(см. раздел «Побочное действие»).

При
одновременном применении других лекарственных средств с известной
гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печеночных»
ферментов.

Пациентам
с гепатитом B или C при назначении комбинированной противовирусной терапии
следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых
препаратов для лечения гепатита B или C.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика
эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи
с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы
эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния
на выведение эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел
«Фармакокинетика»).

Опыт
применения эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени
тяжести отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить
тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку
в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых
пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов
пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.

Дети

Применение
эфавиренза у детей младше 3 мес или с весом менее 3,5 кг не
исследовалось.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Не
проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять
транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать
головокружение, нарушение внимания, сонливость и другие нежелательные
лекарственные реакции со стороны центральной нервной системы. Пациентов следует
предупредить, что, если у них появятся любые из этих симптомов, им следует
избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Эфавиренз — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002993

Торговое наименование препарата:

Эфавиренз (Efavirenz)

Международное непатентованное наименование:

Эфавиренз

Лекарственная форма:

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Состав:

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
активное вещество: эфавиренз — 200,00 и 600,00 мг;
вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 100.00 мг / 300,00 мг, крахмал кукурузный 24.00 мг / 72,00 мг, натрия лаурилсульфат 5.67 мг / 17.00 мг. повидон К-30 13,33 мг / 40,00 мг, кроскармеллоза натрия 20,33 мг/ 60,00 мг, кросповидон XL-10 18.67 мг / 56,00 мг, магния стеарат 4.00 мг / 12.00 мг.
вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай белый (поливиниловый спирт 38.6%, гитана диоксид 30,0%. тальк 17.5%, макрогол 10.9%, лецитин 3.0%) 10.66 мг / 19.00 мг: макрогол 4000 0,08 мг / 0,04 мг, полисорбат-80 0.48 мг / 0.70 мг, гипромеллоза 1,00 мг / 1,20 мг, титана диоксид 0,64 мг / 0.66 мг, краситель хинолиновый желтый 1.14 мг / 1.40 мг.

Описание:

Дозировка 200 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Дозировка 600 мг

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до коричневато-желтого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ:

J05AG Ненуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы
J05AG03 Эфавиренз

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тин 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.
Чувствительность ВИЧ in vitro: клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлено. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л. Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов — ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.
Устойчивость. Активность эфавиренза в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48. 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была такой же, как в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, приводящими к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина па изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная устойчивость). Более чем 100- кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ. которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.
K103N — наиболее часто наблюдаемая замена в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых наблюдалось выраженное усиление вирусной нагрузки в ходе клинических исследований эфавиренза в комбинации с индинавиром или комбинации зидовудина с ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензем. Наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в сочетании с K103N. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, связанный с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрёстная резистентность. Изучение профилей перекрёстной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K.103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ. Два из трёх исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрёстной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят. имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрёстной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (увеличение количества вирусных частиц), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (VI081) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема разовой дозы от 100 до 1600 мг максимальная концентрация (Смах) эфавиренза в плазме достигалась через 3-5 ч и составляла 1.6-9.1 мкмоль/л. Дозозависимое увеличение Смах и площади под кривой «концентрация- время» (AUC) наблюдается при приёме препарата в дозах до 1600 мг; это увеличение меньше пропорционального, что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Время достижения Смах не изменяется после многократного приема, а равновесная концентрация в плазме достигается через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели Смах, (минимальной концентрации) Cmin и AUC имеют линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг.
Влияние пищи на всасывание. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг при приёме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (около 1000 ккал, 50-60% калорий за счет жира) увеличивается в среднем на 28% по сравнению с приёмом той же дозы препарата натощак.
Распределение. Связь с белками плазмы крови — 99,5-99,75% (преимущественно с альбумином). Концентрация в спинномозговой жидкости — 0,26-1,19% (в среднем 0,69%) от таковой в плазме, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме.
Метаболизм. Метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 (в основном CYP3A4 и CYP2B6) до гидроксилированных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны. Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200-400 мг в су тки в течение 10 дней вызывает его кумуляцию в меньшей, чем ожидается степени (на 22-42% меньше), и с более коротким конечным периодом полувыведения OV2) — 40-55 ч после многократных приемов (Т1/2 разовой дозы — 52-76 ч). Степень индукции CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг.
Эфавиренз ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций. Не ингибирует CYP2F1; CYP2D6 и CYP1A2 подавляет только в концентрациях, значительно превышающих применяющиеся в клинике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Так же было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензем.
Выведение. Около 14-34% эфавиренза выводится с мочой, менее 1% дозы выводится через почки в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизменённом виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.
Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст.

Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности. Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов старше 65 лет не выявлено. хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими.

Показания к применению

В составе комбинированной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому другому компоненту препарата.
• Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама. триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин) (конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
• Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта.
• Одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Масса тела менее 32,5 кг (для дозировки 200 мг), масса тела менее 40 кг (для дозировки 600 мг).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью).

С осторожностью

• Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики.
• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
• Пациенты, имеющие судороги (в том числе в анамнезе).
• Пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабартин (необходимо осуществлять периодический контроль за концентрацией в крови).
• Одновременное применение с дарунавиром, артеметером/люмефантрином.

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода, и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающих эфавиренз, следует избегать наступления беременности. В дополнение к пероральным или другим гормональным контрацептивам следует применять другие надежные методы контрацепции, в том числе на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензем.
Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследования на животных свидетельствуют о том. что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах, ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Способ применения и дозы

Внутрь, препарат рекомендуют принимать перед сном на пустой желудок.
Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфекции.
Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются, рекомендуется принимать препарат перед сном.
Взрослым и детям весом более 40 кг
— по 600 мг один раз в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).
Дети с массой тела более 32,5 кг: в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ для детей с массой тела от 32.5 кг дозы подбирают в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).
Эфавиренз может назначаться только тем детям, которые могут глотать таблетки.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении Эфавиренза один раз в сутки

Коррекция дозы.

При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензем коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел «Взаимодействие»).
При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза необходимо снизить на 50%. т.е. до 300 мг один раз в день. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить дозу эфавиренза.
Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, применение препарата не рекомендуется, так как на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Побочное действие

Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (>10%). часто (>1% и <10%), нечасто (>0,1% и <1%), редко (>0.01% и <0,1%), очень редко (<0,01%).
Со стороны нервной системы: часто — расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение мозжечковой координации и равновесия: нечасто — возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, тремор, судороги, патологическое мышление. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата
Со стороны психики: часто — патологические сновидения, тревога, беспокойство, депрессия, бессонница, лабильность; нечасто — склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения: редко: завершенные самоубийства, бредовые состояния, мания, паранойя, невроз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрительного восприятия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — острый гепатит; редко — печёночная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: редко — одышка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — ощущение сердцебиения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — кожный зуд; нечасто — многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, редко — фотоаллергический дерматит.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия.
Лабораторные показатели: печеночные ферменты: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), амилазы.
Липиды: в некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и липопротеинов высокой плотности на 10-20%.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, сосудистые нарушения, остеонекроз; нечасто — астения, «приливы» крови к коже лица.
Описание отдельных нежелательных явлений.

Кожная сыпь, как правило, легкой и умеренной степени обычно проходит при продолжении лечения. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у трех пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов (подробное описание см. раздел «Особые указания).
Симптомы со стороны психики. Серьезные психиатрические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз: тяжелая депрессия, суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, параноидальное поведение, мания. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, о смерти в результате самоубийства, о бреде и психозоподобном поведении (подробное описание см. раздел «Особые указания).
Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых двух дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если возникают данные симптомы, то вероятно они улучшатся при продолжении терапии. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают одновременно с едой; применение препарата на ночь, возможно, улучшит переносимость данных симптомов и может быть рекомендовано в течение первых недель применения препарата.
Печеночная недостаточность. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности (у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени или других факторов риска), которая характеризовалась молниеносным течением, в некоторых случаях приводящая к трансплантации или летальному исходу (подробное описание см. раздел «Особые указания).
Остеонекроз, наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную ЛРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена.
Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ- инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляцию жира в задней части шеи («горб буйвола»). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (подробное описание см. раздел «Особые указания).
Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на негативные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении. Сообщалось о возможном развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения может быть более разнообразным и эти события могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения (подробное описание см. раздел «Особые указания).
Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Передозировка

Сообщалось об усилении симптомов со стороны нервной системы у пациентов при случайном приеме дозы 600 мг 2 раза в сутки. У одного пациента отмечались непроизвольные мышечные сокращения.
Лечение: общие поддерживающие меры, включая контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для ускорения выведения неабсорбировавшегося препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует. Эффективность диализа маловероятна, поскольку эфавиренз активно связывается с белками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эфавиренз является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1, поэтому может снижать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, являющихся субстратами данных изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C9 н CYP2C19, однако в исследованиях in vitro эфавиренз оказывал на них ингибирующее действие. Концентрация эфавиренза может быть увеличена при совместном применении с лекарственными средствами (например, ритонавир) или с пищей (например, грейпфрутовый сок), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2I36. Лекарственные средства, которые индуцируют данные ферменты, могут привести к снижению концентрации в плазме эфавиренза.
Эфавиренз не должен применяться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьёзные, угрожающие жизни нежелательные явления.
Зверобой: противопоказан одновременный приём эфавиренза и препаратов, содержащих зверобой, поскольку это может привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности. Пели пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься п тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены.
Сопутствующие антиретровирусные препараты.

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Атазанавир: одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если совместное применение атазанавира с ННИОТ требуется, то необходимо увеличить дозы обоих препаратов (атазанавира и ритонавира) до 400 мг и 200 мг, соответственно, необходимо осуществлять терапевтический мониторинг.
Дарунавир: одновременное применении с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг один раз в день может привести к снижению Cmin дарунавира. Применение эфавиренза в сочетании с дарунавиром/ритонавиром в дозе 600/100 мг возможно два раза в день. Данная комбинация должна использоваться с осторожностью.
Индинавир: при одновременном применении с индинавиром (по 800 мг каждые 8 ч) AUC и Cmin индинавира снижаются на 31 и 40% соответственно в результате индукции CYP3A4.
При назначении эфавиренза 600 мг один раз в сутки с индинавиром/ритонавиром 800/100 мг дважды в день AUC, Смах и Cmin индинавира снижались примерно па 25, 17 и 50% соответственно. Фармакокинетические показатели эфавиренза, принимаемого в комбинации с индинавиром/ритонавиром, сравнимы с показателями, которые даёт терапия одним эфавирензом (600 мг один раз в сутки).
Не требуется подбора специальной дозы при назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир: при применении данной комбинации с эфавирензом концентрация в плазме лопинавира снижается на 30-40%. При одновременном назначении с эфавирензом (600 мг один раз в сутки) следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира/ритонавира в мягких капсулах или растворе для приема внутрь на 33% (но 4 капсулы/-6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза). Однако, следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной. Доза лопинавира/ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензем 600 мг 1 раз в сутки.
Нелфинавир: при одновременном приёме нелфинавира (750 мг 3 раза в день) AUC и Смах нелфинавира увеличивается на 20 и 21% соответственно. При назначении эфавиренза в комбинации с нелфинавиром коррекции дозы не требуется.
Ритонавир: одновременный прием эфавиренза в дозе 600 мг 1 раз в день перед сном и ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 ч приводил к увеличению частоты побочных эффектов (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонению лабораторных показателей (повышению активности «печеночных» ферментов). При назначении эфавиренза совместно с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
Саквинавир: при одновременном приеме саквинавира (1200 мг 3 раза в день) AUC и Смах саквинавира снижаются на 62 и 50% соответственно. Назначение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.
Саквинавир/ритонавир: нет данных о возможном взаимодействии эфавиренза и комбинации саквинавирритонавир.
Фосампренавир: хотя эфавиренз снижает Смах, Cmin и AUC ампренавира приблизительно на 40%, эффект эфавиренза компенсируется фармакокинетическим бустерным эффектом ритонавира. Таким образом, если эфавиренз назначается в комбинации с фосампренавиром (700 мг два раза в сутки) и ритонавиром (100 мг два раза в сутки) специального подбора дозы не требуется.
Кроме того, когда эфавиренз назначается в комбинации с фосампренавиром/ нелфинавиром, нет необходимости в коррекции дозы любого из этих препаратов. Лечение эфавирензом в комбинации с фосампренавиром/саквинавиром не рекомендуется, поскольку данная комбинация вызывает взаимное ослабление действия.
ННИОТ: исследования по оценке применения эфавиренза в комбинации с другими ННИОТ не проводились, поэтому данные о возможных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях отсутствуют.
Антагонисты CCR5. Маравирок. При одновременном применении с маравироком концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается. См. инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входит маравирок.

Ингибиторы интегразы ВИЧ. Ралтегравир. При одновременном применении с ралтегравиром коррекции дозы не требуется.
НИОТ: исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксилфумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения. Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.
Ингибиторы протеазы гепатита С: Боцепревир. При одновременном применении боцепревира с эфавирензем отмечалось уменьшение плазменных концентраций боцепревира. Данное состояние не имеет клинического значения.
Телапревир. При одновременном применении эфавиренза и телапревира, последний должен применяться в дозе 1125 мг каждые 8 часов.
Симепревир. В результате значительного снижения концентрации в плазме симепревира из-за индукции изоферментов CYP3A4 эфавирензем, возможно снижение терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.
Противомикробные препараты:

Кларитромицин: одновременный приём эфавиренза по 400 мг 1 раз в сутки с кларитромицином по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней приводит к снижению AUC и Смах кларитромицина на 39 и 26% соответственно, тоща как AUC и Смах активного гидроксиметаболита кларитромицина увеличиваются па 34 и 49% соответственно. Клиническая значимость изменения концентрации кларитромицина в плазме неизвестна. У 46% пациентов при приеме эфавиренза и кларитромицина отмечаются кожные высыпания. При назначении совместно с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина.
Азитромицин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не обнаружено. При назначении азитромицина в комбинации с эфавирензом коррекции доз не требуется.
Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин)/эфавиренз. Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.
Рифампицин: при применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензем коррекции дозы рифампицина не требуется. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Рифабутин: не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза. Однако при одновременном применении с эфавирензом суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%. Для терапевтических схем, в которых рифабутин принимается два или 3 раза в неделю, доза рифабутина должна быть удвоена.
Противогрибковые препараты: поскольку невозможно дать рекомендаций по изменению режима дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых препаратов.
Следует избегать одновременного применения позакопазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск.
При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза необходимо снизить на 50%, т.е. до 300 мг один раз в день. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить дозу эфавиренза.
При одновременном назначении флуконазола и эфавиренза какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.
Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования кетоконазола и других противогрибковых средств — производных имидазола.
Противомалярийные.
Артеметер/люмефантрин. Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера и люмефантрина при одновременном применении с эфавирензем. Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации.
Атовахон/прогуанил. По возможности одновременного применения следует избегать.
Антациды/фамотидин: антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния и фамотидин, не влияют на всасывание эфавиренза. На основании этих данных можно предположить, что изменение желудочного pH в связи с приёмом других лекарственных препаратов, скорее всего, не влияет па всасывание эфавиренза.
Антикоагулянты: эфавиренз может увеличивать или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина или аценокумарола.
Противосудорожные средства: при одновременном применении фенитоина и фенобарбитала с эфавирензом возможно снижение или повышение концентраций данных препаратов в плазме крови, поэтому следует проводить периодический мониторинг их концентраций в плазме.
При одновременном применении карбамазепина, вальпроевой кислоты, вигабартина и габапептина с эфавирензем не требуется коррекции их режима дозирования, однако следует проводить периодический мониторинг концентрации препаратов в плазме. Рекомендуется применение альтернативных противосудорожных препаратов.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эфавиренз пациентам, имеющим судороги в анамнезе.
Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренза каких-либо клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечается. При использовании пароксетина и флуоксетина в комбинации с эфавирензом коррекции доз этих препаратов не требуется. Сертралин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза, эфавиренз уменьшает Смах и AUC сертралина на 29 и 39% соответственно. Увеличение дозы сертралина при назначении в комбинации с эфавирензом должно проводиться под контролем клинического ответа.
Лоразепам: эфавиренз увеличивает Смах и AUC лоразепама на 16 и 7% соответственно. При одновременном назначении эфавиренза и лоразепама коррекции доз препаратов не требуется.
Цетиризин: не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз снижает Смах цетиризина на 24 %, но не изменяет AUC. При одновременном назначении эфавиренза и цетиризина коррекции доз препаратов не требуется.
Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина. Бупропион. Следует руководствоваться клиническим ответом для увеличения дозы бупропиона, но не выше максимально допустимой дозы. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.
Пероральные контрацептивы: после однократного приема этинилэстрадиолa AUC под действием эфавиренза увеличивается на 37%, при этом достоверного изменения Смах этинилэстрадиола не отмечается. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на Смах или AUC эфавиренза не наблюдается. Поскольку результаты возможного взаимодействия эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к ним следует применять методы барьерной контрацепции. При одновременном применении эфавиренза и депо-медроксипрогестерона ацетата, этоногестрела в дополнении к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции.
Метадон: эфавиренз снижает уровень Смах и AUC метадона на 45 и 52% соответственно; следует постепенно повышать дозу метадона, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены опиатов. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: аторвастатин, правастатин и симвастатин не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры эфавиренза, эфавиренз снижает их концентрации в плазме, что может потребовать коррекции доз аторвастатина, правастатина и симвастатина. При одновременном применении с розувостатином коррекции дозы не требуется. Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови.
Гормональные контрацептивы. Депомедроксипрогестерон ацетат. Из-за ограниченного количества имеющейся информации, помимо гормональных контрацептивов должны использоваться надежные методы барьерной контрацепции.
Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус). Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессантов. При начале и/или прекращении терапии эфавирензом необходимо проведение мониторинга концентрации иммунодепрессантов (до достижения стабильной концентрации, по крайней мере 2 недели).
Бупренорфин. При одновременном применении с бупренорфином, коррекции дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется.
Блокаторы кальциевых каналов: эфавиренз понижает Смах и AUC дилтиазема и его метаболитов. Повышение фармакокинетических показателей эфавиренза при одновременном применении с дилтиаземом клинически незначимо и не требует коррекции дозы эфавиренза. Эфавиренз при одновременном применении с фелодипином, никардипином, нифедипином, верапамилом (субстраты CYP3A) может снижать их концентрации в плазме. Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов «медленных» кальциевых каналов решается с учетом клинического ответа.
Экстракты Гинго Билоба. Применение эфавиренза с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется.
Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды только при использовании анализа CED1A DAU Multi-Level ТНС. который применяется для скрининга, но не при использовании других методов анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Особые указания

Эфавиренз не применяют в качестве монотерапии (быстро развивается перекрестная устойчивость вируса) для лечения ВИЧ или в качестве единственного препарата, добавленного к безуспешному лечению.
Лечение препаратом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими антиретровирусными лекарственными препаратами, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных лекарственных средств для применения их в комбинации следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса. При назначении препаратов, которые следует применять одновременно с эфавирензем, врач должен обратиться к соответствующим «Инструкциям по медицинскому применению» данных препаратов.
Пациентам следует сообщить, что антиретровирусная терапия, в том числе с эфавирензем, не предохраняет от передачи вируса ВИЧ через половой контакт или через кровь, поэтому следует придерживаться соответствующих мер предосторожности. Совместное применение эфавиренза с комбинированными препаратами, содержащими эфавиренз, эмтрицитабин и дизопроксилфумарат тенофовира, не рекомендуется. Женщинам фертильного возраста в период лечения следует избегать беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в т.ч. пероральные или другие гормональные контрацептивы).
Если из-за развития нежелательных лекарственных реакций необходимо прекращение терапии препаратом эфавиренз, следует одновременно отменить все антиретровирусные лекарственные препараты.
Кожная сыпь обычно проходит при продолжении лечения. Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией. вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Во избежание появления резистентных вирусов при отмене препарата следует также рассмотреть возможность отмены других антиретровирусных лекарственных препаратов.
Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у грех пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение антигистаминных лекарственных препаратов до начала терапии эфавирензем у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.
Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее па фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).
Психиатрические симптомы. Психиатрические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций, например, тяжелая депрессия чаще встречалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, о смерти в результате самоубийства, о бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если у них возникнут такие симптомы (тяжелая депрессия, психоз или суицидальные мысли), они должны обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с применением эфавиренза. При ее установлении необходимо определить превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск психиатрических побочных явлений.
Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых двух дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если возникают данные симптомы, то вероятно они улучшатся при продолжении терапии.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время применения комбинации антиретровирусной терапии, возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные оппортунистические инфекции, которые могут привести к серьезным клиническим симптомам. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев начала терапии. Возможно развитие: цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или локальной микобактериальной инфекции, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.
Любая воспалительная реакция должны быть оценена и по мере необходимости назначено лечение.
Сообщалось о возможном развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения может быть более разнообразным и эти события могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.
Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение подкожно-жировой клетчатки в организме (липодистрофии) у больных ВИЧ-инфекцией. Высокий риск липодистрофии были связаны с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, а также с большей продолжительностью антиретровирусной терапии. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия. Клиническое обследование должно включать физическую оценку признаков перераспределения жира, измерение содержания липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови. В период лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина в плазме крови.
Остеонекроз. Этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела). Случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинации антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или затруднение в движении.
Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза. Пациенты должны тщательно следить за дозозависимыми побочными реакциями, особенно со стороны нервной системы. В период лечения необходимо контролировать активность «печеночных» ферментов у больных с известным или подозреваемым гепатитом В или С в анамнезе, а также у больных, получающих другие гепатотоксичные препараты. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой.
В случае стойкого повышения активности сывороточных трансаминаз, более чем в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени. Необходимо проведение мониторинга активности «печеночных» ферментов у пациентов, в том числе без нарушения функции печени или других факторов риска.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизменённом виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение. Мет существенного опыта применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому рекомендуется мониторинг безопасности в этой группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось.
Судороги. Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, может потребоваться проведение периодического контроля плазменных концентраций. При совместном применении карбамазепина с эфавирензом было отмечено снижение концентрации карбамазепина. Необходимо предупреждать пациентов о возможном снижении концентрации противосудорожных препаратов и применять данную комбинацию с осторожностью. Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.
В период лечения необходимо контролировать активность «печеночных» ферментов у больных с известным или подозреваемым гепатитом В или С в анамнезе, а также у больных, получающих другие гепатотоксические препараты. В случае стойкого повышения активности сывороточных трансаминаз, более чем в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
В период лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина в плазме крови. Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на центральную нервную систему при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.
Влияние пищи. Применение эфавиренза с пищей может привести к увеличению его всасывания и к увеличению частоты побочных реакций. Рекомендуется принимать эфавиренз на пустой желудок, желательно перед сном.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС.
Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг и 600 мг.
По 30 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, запечатанную алюминиевой фольгой, с навинчивающейся крышкой с прокладкой и имеющей приспособление, препятствующее открытию банки детьми.
Одну банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 10 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Владелец Регистрационного удостоверения:

АРС, ООО Россия

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)