Фосфатаза альфа инструкция по применению

Стрензик — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005666

Торговое наименование:

Стрензик

Международное непатентованное наименование:

асфотаза альфа

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав на 1 мл

40 мг/мл

действующее вещество: асфотаза альфа 40 мг,
вспомогательные вещества:

натрия хлорид 8,76 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 5,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 0,62 мг, вода для инъекций до 1 мл;
100 мг/мл

действующее вещество: асфотаза альфа 100 мг,
вспомогательные вещества:

натрия хлорид 8,76 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 5,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 0,62 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Бесцветная или желтоватая, прозрачная, слегка опалесцирующая или опалесцирующая жидкость, возможно наличие нескольких небольших полупрозрачных или белых частиц.

Фармакотерапевтическая группа:

Ферментное средство

Код ATX:

А16АВ13

Фармакологические свойства

Характеристика препарата

Асфотаза альфа представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы, экспрессирующийся в модифицированной культуре клеток яичника китайского хомячка. Асфотаза альфа – растворимый гликопротеин из двух цепочек по 726 аминокислот, включающий в себя: (1) каталитический домен человеческой тканенеспецифической щелочной фосфатазы; (2) Fc-домен человеческого иммуноглобулина G1; (3) дека-аспартатный пептидный домен (D10).
Очищается с помощью аффинной хроматографии и хроматографии гидрофобного взаимодействия, в процессе производства субстанции проводится инактивация и удаление вирусов.

Фармакодинамика

Фармакологическая активность препарата определяется активностью фермента асфотаза альфа.
Биологическое действие асфотазы альфа обеспечивается за счет растворимой части рекомбинантного человеческого неспецифического тканевого изофермента щелочной фосфатазы. Неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы представляет собой металлофермент, который катализирует гидролиз фосфомоноэфиров с образованием неорганического фосфата и спирта, за счет чего обеспечивается физиологический процесс минерализации костей.
Гипофосфатазия – редкое тяжелое прогрессирующее потенциально смертельное наследственное заболевание, обусловленное дефицитом щелочной фосфатазы, который возникает из-за мутации в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы. Дефицит активности щелочной фосфатазы ведет к нарушениям регуляции обмена фосфата и кальция, гипоминерализации костей, нарушениям со стороны скелета (деформация и разрушение костей), и полиорганным осложнениям. Клиническими проявлениями также могут быть боль и выраженная мышечная слабость, дыхательная недостаточность, судороги, нарушение функции почек, нарушение двигательной функции, а также заболевания зубов.
Асфотаза альфа применяется как патогенетическое лечение гипофосфатазии в качестве длительной заместительной ферментной терапии. Устранение дефицита активности щелочной фосфатазы за счет замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса.
Было продемонстрировано, что по сравнению с исходными значениями, лечение асфотазой альфа приводит к положительным изменениям у пациентов по таким признакам как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической щелочной фосфатазы (неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5′-фосфата), минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, физическая функция, способность передвигаться и инвалидность.
Механизм действия

Асфотаза альфа, человеческий рекомбинантный тканенеспецифический гибридный Fc-дека-аспартатный белок щелочной фосфатазы с ферментативной активностью, улучшает минерализацию скелета у пациентов с гипофосфатазией.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований асфотазы альфа получены в открытых не рандомизированных исследованиях с участием не менее 69 пациентов в основном с детской и инфантильной формами гипофосфатазии. В исследовании ENB-006-09/ ENB-008-10 у пациентов на фоне лечения асфотазой альфа по сравнению с группой контроля (исторический контроль с включением пациентов, не получавших терапию), отмечалась положительная рентгенологическая динамика по шкале общего впечатления о рентгенологических изменениях (RGI-C) на протяжении первых 6 месяцев терапии. По данным биопсии кости отмечена положительная динамика показателей минерализации костной ткани: толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани. У 9 из 13 пациентов получающих асфотазу альфа в этом исследовании наблюдалось увеличение показателя роста приближающегося к возрастной норме.
У пациентов с инфантильной формой гипофосфатазии в исследовании ENB-002-08/ ENB-003-08 при оценке по шкале общего впечатления о рентгенологических изменениях (RGI-C) зафиксировано: значительное улучшение отмечено у 7 из 11 пациентов; нарастающие темпы роста у 5 из 11 детей.
В исследовании ENB-009-10 на пациентах от 13 до 66 лет продемонстрирована положительная динамика минерализации костной ткани по результатам биопсии, отмечено улучшение показателей: толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани.

Фармакокинетика

После внутривенной инфузии дозы 3 мг/кг на протяжении 1,08 часа в исследуемых когортах медиана времени (Т_max) варьировала от 1,25 до 1,50 часов а среднее значение максимальной концентрации в плазме (С_max) – от 42694 (8443) до 46890 (6635) ЕД/л. Абсолютная биодоступность после первой и третьей подкожной дозы варьировала от 45,8 до 98,4% с медианой Т_max от 24,2 до 48,1 часов.
Абсолютная биодоступность и скорость абсорбции после подкожного введения составляет 0,602 (95% доверительный интервал – ДИ: 0,567, 0,638) или 60,2% и 0,572 (95% ДИ: 0,338, 0,967)/сутки, соответственно. Центральные и периферические объемы распределения в пересчете на пациента с массой 70 кг (и 95% ДИ) составляли 5,66 (2,76, 11,6) л и 44,8 (33,2, 60,5) л, соответственно. Значения центрального и периферического клиренса в пересчете на пациента с массой 70 кг (и 95% ДИ) составляли 15,8 (13,2, 18,9) л/сутки и 51,9 (44,0, 61,2) л/сутки, соответственно. Среднее значение периода полувыведения после подкожного введения составляло 2,28 ± 0,58 суток.
Линейность/нелинейность

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа был сделан вывод, что асфотаза альфа характеризуется линейным фармакокинетическим профилем при подкожном введении доз вплоть до 28 мг/кг/неделю. В качестве фактора, оказывающего влияние на клиренс и объем распределения асфотазы альфа, выступала масса тела. Ожидается, что уровень фармакокинетического воздействия будет возрастать с увеличением массы тела. Влияние иммуногенности на фармакокинетику асфотазы альфа варьировало с течением времени, что связано с варьирующей природой иммуногенности. В целом, было показано, что иммуногенность снижает уровень фармакокинетического воздействия менее чем на 20%.

Показания к применению

Препарат Стрензик показан для длительной заместительной ферментной терапии пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте с целью купирования проявлений заболевания со стороны костей.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (асфотазе альфа) или любому из вспомогательных веществ (компонентам препарата).

С осторожностью

В связи с недостаточностью данных препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и почек, а также у пожилых пациентов.
У пациентов с гипофосфатазией в возрасте от 0 до 5 лет с выявленным краниосиностозом, так как, несмотря на применение асфотазы альфа, возможно прогрессирование краниосиностоза с повышением внутричерепного давления (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Какие-либо данные в отношении применения асфотазы альфа беременными женщинами отсутствуют. После повторных подкожных введений асфотазы альфа беременным мышам в диапазоне терапевтической дозы (>0,5 мг/кг) уровни препарата определялись количественно в организме плода при всех исследованных дозах, что свидетельствует о трансплацентарном переносе асфотазы альфа. В отношении репродуктивной токсичности исследований на животных недостаточно. Применение асфотазы альфа не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста не использующим средства контрацепции.
Кормление грудью

В отношении выделения асфотазы альфа с грудным молоком у человека данных недостаточно. Не может быть исключен риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании. На время терапии асфотазой альфа следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность

В доклинических исследованиях фертильности не было выявлено какого-либо эффекта на фертильность и эмбриофетальное развитие.

Способ применения и дозы

Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт в области ведения пациентов с метаболическими расстройствами или заболеваниями костей.
Рекомендованная схема применения асфотазы альфа – 2 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции три раза в неделю, либо 1 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции шесть раз в неделю.
Более подробная информация представлена в таблице дозирования ниже.

Масса тела (кг)	При введении 3 раза в неделю	При введении 6 раз в неделю
Вводимая доза	Вводимый объем	Используемый флакон с объемом препарата	Вводимая доза	Вводимый объем	Используемый флакон с объемом препарата
3	6 мг	0,15 мл	0,30 мл
4	8 мг	0,20 мл	0,30 мл
5	10 мг	0,25 мл	0,30 мл
6	12 мг	0,30 мл	0,30 мл	6 мг	0,15 мл	0,30 мл
7	14 мг	0,35 мл	0,45 мл	7 мг	0,18 мл	0,30 мл
8	16 мг	0,40 мл	0,45 мл	8 мг	0,20 мл	0,30 мл
9	18 мг	0,45 мл	0,45 мл	9 мг	0,23 мл	0,30 мл
10	20 мг	0,50 мл	0,70 мл	10 мг	0,25 мл	0,30 мл
11	22 мг	0,55 мл	0,70 мл	11 мг	0,28 мл	0,30 мл
12	24 мг	0,60 мл	0,70 мл	12 мг	0,30 мл	0,30 мл
13	26 мг	0,65 мл	0,70 мл	13 мг	0,33 мл	0,45 мл
14	28 мг	0,70 мл	0,70 мл	14 мг	0,35 мл	0,45 мл
15	30 мг	0,75 мл	1,00 мл	15 мг	0,38 мл	0,45 мл
16	32 мг	0,80 мл	1,00 мл	16 мг	0,40 мл	0,45 мл
17	34 мг	0,85 мл	1,00 мл	17 мг	0,43 мл	0,45 мл
18	36 мг	0,90 мл	1,00 мл	18 мг	0,45 мл	0,45 мл
19	38 мг	0,95 мл	1,00 мл	19 мг	0,48 мл	0,70 мл
20	40 мг	1,00 мл	1,00 мл	20 мг	0,50 мл	0,70 мл
25	50 мг	0,50 мл	0,80 мл*	25 мг	0,63 мл	0,70 мл
30	60 мг	0,60 мл	0,80 мл*	30 мг	0,75 мл	1,00 мл
35	70 мг	0,70 мл	0,80 мл*	35 мг	0,88 мл	1,00 мл
40	80 мг	0,80 мл	0,80 мл*	40 мг	1,00 мл	1,00 мл
50		50 мг	0,50 мл	0,80 мл*
60	60 мг	0,60 мл	0,80 мл*
70	70 мг	0,70 мл	0,80 мл*
80	80 мг	0,80 мл	0,80 мл*
90	90 мг	0,90 мл	0,80 мл* (х2)
100	100 мг	1,00 мл	0,80 мл* (х2)

* используется препарат концентрации 100 мг/мл (80 мг/0,8 мл)

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность и эффективность препарата Стрензик у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучалась, и для данных пациентов не может быть рекомендована какая-либо особая схема применения препарата.
Пациенты взрослого возраста

Имеется ограниченное количество данных по эффективности и безопасности у пациентов с гипофосфатазией в возрасте старше 18 лет.
Лица пожилого возраста

Данные об опыте применения препарата Стрензик у пациентов пожилого возраста отсутствуют. При применении препарата пациентами пожилого возраста особых указаний нет.

Способ применения

Стрензик предназначен исключительно для подкожного введения. Не предназначен для внутривенного и внутримышечного введения. Максимальный объем вводимого за одну инъекцию лекарственного препарата не должен превышать 1 мл. При необходимости введения большего объема за один раз делают несколько инъекций в разные места введения.
Шприцы должны иметь достаточно малый объем, позволяющий в достаточной степени точно набрать предписанную дозу из флакона.
Места введения инъекций следует чередовать и тщательно контролировать на предмет возникновения проявлений потенциальных реакций.
Пациенты могут самостоятельно осуществлять инъекции только в том случае, если они прошли соответствующую подготовку по процедурам введения препарата.
Подготовка и проведение инъекции.

Соблюдайте правила антисептики. Вначале снимите с флакона защитную крышку, чтобы обнажить стерильную резиновую прокладку. Снимите пластиковый колпачок с иглы шприца и выбросьте его в контейнер для острых предметов. Потяните поршень, чтобы набрать в шприц воздух в объеме, эквивалентном необходимой дозе препарата. Держа шприц и флакон под углом 45°, введите иглу через стерильную резиновую прокладку. Теперь полностью задвиньте поршень, чтобы воздух попал во флакон. Переверните флакон и шприц, и следя за тем, чтобы игла находилась в растворе, потяните за поршень и наберите в шприц правильную дозу. Перед тем, как вынуть иглу из флакона, проверьте шприц на наличие пузырьков воздуха. При их наличии слегка постучите по стенке шприца, пока пузырьки не поднимутся вверх. Когда все пузырьки окажутся вверху, аккуратно нажмите на поршень, чтобы они попали обратно во флакон. Теперь проверьте дозу лекарственного препарата в шприце, чтобы убедиться, что набрано правильное количество.
Извлеките иглу из флакона, следя за тем, чтобы она ничего не касалась.

Выберите место для подкожной инъекции (бедра, живот, руки, ягодицы). Наиболее подходящие области для инъекции отмечены серым цветом на рисунке. Не используйте те участки, на которых имеются неприятные ощущения или патологические образования.

Аккуратно захватите кожу большим и указательным пальцами в месте инъекции.

Держа шприц так же, как карандаш или дротик, введите иглу в приподнятую кожу под углом между 45° и 90° к поверхности кожи. Для маленьких детей с небольшим количеством подкожного жира или тонкой кожей предпочтителен угол 45°.

Продолжайте удерживать кожу и вводите препарат, надавливая на поршень и медленно считая до 10.
Извлеките иглу, отпустите кожную складку и аккуратно приложите кусочек ваты или марли к месту инъекции на несколько секунд. При необходимости наложите небольшую повязку или пластырь на место инъекции.

Побочное действие

В качестве наиболее часто наблюдаемых нежелательных явлений выступали местные нежелательные реакции, связанные с введением препарата. Большинство этих реакций были несерьезными и легкими или умеренными по степени тяжести. Серьезные нежелательные явления, связанные с инъекцией, были выявлены у 2 пациентов и не привели к прекращению терапии асфотазой альфа: у одного пациента с гипофосфатазией с началом в младенческом возрасте развились лихорадка и озноб, а у другого пациента с гипофосфатазией с началом в детском возрасте – гипестезия полости рта, боль в конечности, озноб и головная боль.
Ниже представлены данные о нежелательных реакциях при применении асфотазы альфа, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований у 71 пациента (в возрасте от 1 дня до 66 лет), в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100 – <1/10), «нечасто» (≥1/1,000 – <1/100), «редко» (≥1/10000 – <1/1000), «очень редко» (<1/10000) и «частота неизвестна» (частота не может быть определена, основываясь на доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции указаны в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях у пациентов с гипофосфатазией (в возрасте от 1 дня до 66 лет)

Класс по поражению органов и систем органов	Категория частоты	Нежелательная реакция
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто	Постинъекционный целлюлит
Гематологические нарушения и нарушения со стороны лимфатической системы	Часто	Повышенная склонность к образованию кровоподтеков
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Анафилактоидные реакции, гиперчувствительность2
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
Сосудистые нарушения	Часто	Приливы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Гипестезия полости рта Тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Эритема
Часто	Липогипертрофия (образование плотных участков измененной подкожно-жировой клетчатки, возникающее в связи с многократным повторным использованием одного места введения) Генерализованный эластолиз Обесцвечивание кожи, включая гипопигментацию Нарушение со стороны кожи («стрии»)
Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто	Боль в конечности
Часто	Миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата	Очень часто	Реакции со стороны места инъекции1 Лихорадка Раздражительность
Часто	Озноб
Травмы, отравления и осложнения процедур	Очень часто	Гематома
Часто	Рубец

¹ Предпочтительные термины, рассматриваемые в качестве реакции со стороны места инъекции, представлены в разделе ниже.
² Предпочтительные термины, рассматриваемые как гиперчувствительность, представлены в разделе ниже.

Реакции со стороны места инъекции

Реакции со стороны места инъекции (включая эритему, обесцвечивание, боль, зуд, макулу, отек, кровоподтек, гипертрофию, уплотнение, реакцию в месте введения, атрофию, узелок, сыпь, папулу, гематому, воспаление, уртикарную сыпь, местную гипертермию, кровоизлияние, воспаление подкожных тканей и объемное образование в области места проведения инъекции) являются наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми приблизительно у 73% пациентов в рамках клинических исследований. Частота возникновения реакции со стороны места инъекции была выше у пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте, а также у пациентов, получавших инъекции с частотой 6 раз в неделю (по сравнению с частотой 3 раза в неделю). Большинство реакций со стороны места инъекции были легкими и самоограничивающимися. Ни одна из данных реакций не расценивалась в качестве серьезного нежелательного явления. V двух пациентов наблюдалось возникновение реакций со стороны места инъекции, что вызвало необходимость уменьшения дозы асфотазы альфа.
Из 71 пациента, получавшего лечение в рамках клинических исследований, у одного пациента развилась тяжелая реакция со стороны места инъекции, проявляющаяся в виде обесцвечивания кожи и приведшая к отмене терапии.
Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности включают эритему/покраснение, гипертермию/ лихорадку, раздражительность, тошноту, боль, дрожь/озноб, гипестезию полости рта, головную боль, приливы, признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии.
Иммуногенность

Существует потенциальная возможность иммуногенного воздействия. Из 69 пациентов с гипофосфатазией, включенных в клинические исследования и по которым имеются данные в динамике, у 56 (81,2%) пациентов через некоторое время после применения препарата Стрензик было выявлено наличие антител к лекарственному препарату. Среди данных 56 пациентов у 25 (44,6%) также было выявлено наличие нейтрализующих антител. Гуморальный ответ (с наличием или без наличия нейтрализующих антител) по своей природе был переменным по времени. Образование антител не оказывало влияния на клиническую эффективность или безопасность препарата.
Каких-либо тенденций со стороны нежелательных явлений основанных на статусе наличия антител, в клинических исследованиях выявлено не было. Более того, у пациентов с наличием антител после подкожного введения асфотазы альфа не было выявлено проявлений гиперчувствительности или тахифилаксии.

Передозировка

Данные в отношении передозировки асфотазы альфа отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований взаимодействий с асфотазой альфа не проводилось. Основываясь на структуре и фармакокинетике, влияние асфотазы альфа на метаболизм, связанный с системой цитохрома Р-450, является маловероятным.
Фармацевтическое

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, так как исследования совместимости не проводились.

Особые указания

Исследований по оценке генотоксического и канцерогенного потенциала асфотазы альфа не проводилось.
Асфотаза альфа содержит каталитический домен тканенеспецифической щелочной фосфатазы. При введении асфотазы альфа определение активности щелочной фосфатазы рутинными лабораторными методами не представляется возможным в связи с многократно завышенными результатами. Активность асфотазы альфа не следует интерпретировать по значениям активности щелочной фосфатазы, поскольку активность щелочной фосфатазы характеризуется различиями ферментных характеристик.
Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией у пациентов, получавших асфотазу альфа. Реакции возникают через несколько минут после подкожного введения препарата и могут возникать у пациентов, получавших лечение более одного года. При возникновении реакции гиперчувствительности, рекомендуется немедленное прекращение лечения, и назначение соответствующей медикаментозной терапии. Следует соблюдать принятые в настоящее время стандарты оказания неотложной помощи.
При необходимости повторного введения препарата пациенту после серьезной реакции гиперчувствительности, врач должен оценить риск и пользу от применения препарата, принимая во внимание другие факторы, которые могут влиять на развитие реакции гиперчувствительности, такие как одновременная инфекция и/или использование антибиотиков. Если принято решение о повторном применении препарата, повторное введение должно производиться под наблюдением врача, и при использовании превентивных мер по предотвращению гиперчувствительности. Пациента и его лечащего врача следует предупредить о возможности повторения признаков и симптомов тяжелой реакции гиперчувствительности. Необходимо наблюдение за последующими введениями препарата и необходимо информировать о мерах экстренного лечения при применении препарата на дому терапией, назначенной лечащим врачом.
Реакция на инъекцию

Применение асфотазы альфа может вызвать развитие локальных реакций со стороны места инъекции (включая, но не ограничиваясь, эритему, сыпь, обесцвечивание, зуд, боль, папулу, узелок, атрофию), которые определены в качестве связанных с терапией нежелательных явлений, возникающих во время проведения инъекции или до конца дня, в который проведена инъекция. Чередование областей проведения инъекций обычно способствует эффективному контролю возникновения данных реакций. Как правило, данные реакции расцениваются в качестве несерьезных, легких или умеренных по степени тяжести и самоограничивающихся.
При возникновении у любого из пациентов тяжелой инъекционной реакции применение препарата Стрензик должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.
Краниосиностоз

В клинических исследованиях асфотазы альфа нежелательные явления краниосиностоза (связанного с повышенным внутричерепным давлением), включая ухудшение уже имеющегося краниосиностоза, было выявлено у пациентов с гипофосфатазией в возрасте <5 лет. Связи между терапией асфотазой альфа и прогрессированием краниосиностоза выявлено не было в связи с недостаточностью данных. Краниосиностоз, в качестве проявления гипофосфатазии, – явление, указанное в опубликованной литературе и возникающее у 61,3% пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Краниосиностоз может привести к повышенному внутричерепному давлению. Пациентам с гипофосфатазией в возрасте до 5 лет рекомендуется периодическое наблюдение (включая исследование глазного дна на предмет проявлений отека диска зрительного нерва) и незамедлительное вмешательство при повышенном внутричерепном давлении.
Эктопическая кальцификация

У пациентов с гипофосфатазией и клинических исследованиях асфотазы альфа были выявлены отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные), а также нефрокальциноз. Связи между терапией асфотазой альфа и ухудшением эктопической кальцификации выявлено не было в связи с недостаточностью данных. Отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные) и нефрокальциноз указаны в опубликованной литературе в качестве проявлений гипофосфатазии. Нефрокальциноз возникает у 51,6% пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Пациентам с гипофосфатазией рекомендовано периодическое офтальмологическое обследование и ультразвуковое исследование почек.
Содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови

У пациентов с гипофосфатазией при применении асфотазы альфа может увеличиваться концентрация паратгормона в сыворотке крови, особенно на протяжении первых 12 недель терапии. У пациентов, получающих терапию асфотазой альфа, рекомендуется контролировать содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови. Может понадобиться дополнительное применение препаратов кальция и перорального витамина D.
Диспропорциональный прирост массы тела

У пациентов может иметь место диспропорциональный прирост массы тела. Рекомендуется диетологический контроль.
Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее I ммоль натрия (23 мг) на флакон.
Особые меры предосторожности при утилизации и прочем обращении

Каждый флакон предназначен исключительно для однократного применения и может быть проколот лишь один раз.
Используемые шприцы должны иметь достаточно малый объем, позволяющий в достаточной степени точно набрать предписанную дозу из флакона.
Не использованный в течение 1 ч препарат следует выбросить.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами

Препарат Стрензик не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 40 мг/мл, 100 мг/мл.
По 12 мг/0,3 мл; 18 мг/0,45 мл; 28 мг/0,7 мл; 40 мг/1,0 мл в стеклянный флакон гидролитического класса I вместимостью 2 или 3 мл, укупоренный бутил каучуковой пробкой и алюминиевой крышкой с полипропиленовым откидным колпачком.
По 1 или 12 флаконов с инструкцией по применению в пачку картонную.
По 80 мг/0,8 мл в стеклянный флакон гидролитического класса 1 вместимостью 2 или 3 мл, укупоренный бутил каучуковой пробкой и алюминиевой крышкой с полипропиленовым откидным колпачком.
По 1 или 12 флаконов с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °С.
Не замораживать!
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Алексион Фарма ГмбХ, Швейцария
Гиссхюбельштрассе 30, СН-8045, Цюрих, Швейцария
Giesshubelstrasse 30, СН-8045 Zurich, Switzerland

Производитель

Производство готовой лекарственной формы и фасовка (первичная упаковка):

Алексион Фарма Интернешнл Оперейшнс Анлимитед Компани. Ирландия
Монксленд Индастриал Эстейт, Атлон, Роскоммон N37 DH79, Ирландия
Monksland Industrial Estate, Athlone, Roscommon N3/ DH79, Ireland
Выпускающий контроль качества:

Алексион Фарма Интернешнл Оперейшнс Анлимитед Компани, Ирландия
Коллеж Бизнес энд Текнолоджи парк, Бланчардстаун Род Норт, Дублин, 15, Ирландия
College Business and Technology Park, Blanchardstown, Dublin 15, Ireland
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Алексион Фарма»
143421 Московская область. Красногорский район, 26 км автодороги Балтия Бизнес центр Рига Лэнд, Блок Б этаж 2.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АСФОТАЗЫ АЛЬФА У МОЛОДОГО ПАЦИЕНТА С ДЕТСКОЙ ФОРМОЙ ГИПОФОСФАТАЗИИ

© Н.Ю. Калинченко1, О.О. Голоунина2, Т.А. Гребенникова1, Г.А. Мельниченко1, А.Н. Тюльпаков1, Ж.Е. Белая1

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Гипофосфатазия — редкое наследственное метаболическое заболевание, проявляющееся дефектами минерализации костей скелета и зубов, системными осложнениями, приводящими к инвалидизации больных. В зависимости от возраста манифестации и тяжести симптомов различают шесть форм гипофосфатазии. Клиническая картина заболевания обусловлена накоплением пирофосфатов вследствие снижения ферментативной активности неспецифического тканевого изофермента щелочной фосфатазы. Единственной патогенетической терапией является пожизненная фермент-заместительная терапия асфотазой альфа. Применение данного препарата у пациентов с перинатальной, инфантильной и детской формами гипофосфатазии позволяет значительно улучшить качество жизни и общую выживаемость. Опыт использования рекомбинантной щелочной фосфатазы у взрослых в мире ограничен. В данной статье приведено описание клинического случая 18-летнего пациента с поздней диагностикой детской формы гипофосфатазии и поздним началом терапии патогенетическим генно-инженерным препаратом щелочной фосфатазы — асфотазой альфа.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Гипофосфатазия; щелочная фосфатаза; неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы; асфотаза альфа

CLINICAL APPLICATION EXPERIENCE OF ASFOTASE ALFA FOR A YOUNG PATIENT WITH CHILDHOOD HYPOPHOSPHATASIA

© Natalia Yu. Kalinchenko1, Olga O. Golounina2, Tatiana A. Grebennikova1, Galina A. Melnichenko1, Anatoliy N. Tiulpakov1, Zhanna E. Belaya1

1 Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia

Hypophosphatasia (HPP) is a rare hereditary metabolic disease characterized by defective bone and dental mineralization, systemic complications that lead to disability of patients. HPP is classified into six forms according to the age of onset and severity of its clinical picture. The disease is caused by a reduced activity of the tissue nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP) and elevated concentrations of pyrophosphates. Asfotase alfa is the only pathogenetic enzyme replacement therapy with recombinant human bone-targeted TNSALP approved for treatment of patients with perinatal, infantile and juvenile-onset HPP. This treatment is associated with improved skeletal mineralization, respiratory function and overall survival in infants and young children with life-threatening hypophosphatasia. The world experience in application of recombinant alkaline phosphatase in adults is very limited. We present a clinical case that describes the first Russian experience in the use of asfotase alfa in an 18-year-old patient with late diagnosis of childhood-onset HPP.

KEYWORDS: Hypophosphatasia; alkaline phosphatase; tissue nonspecific alkaline phosphatase; asfotase alfa

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гипофосфатазия — редкое генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным или доминантным типом наследования, обусловленное мутациями в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы (tissue nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP). Ген ALPL, состоящий из 12 экзонов, локализован на хромосоме 1 (1p36.1-34) [1]. На сегодняшний день описано более 388 мутаций в различных участках гена

ЛЬРЬ [2], что объясняет широкий спектр клинических проявлений. Согласно оценочным данным, распространенность заболевания составляет 1:100 000 — 1:300 000 новорожденных [3].

В норме Т№АЬР гидролизует неорганический пиро-фосфат, пиридоксаль-5′-фосфат и фосфоэтаноламин -основные ингибиторы формирования кристаллов ги-дроксиапатита. Снижение ферментативной активности Т^АЬР приводит к накоплению его внеклеточных субстратов [1], нарушая процессы минерализации костей

S Russian Association of Endocrinologists, 2018

Received: 10.03.2019. Accepted: 29.03.2019.

IQ-®-®0.

и образования кристаллов гидроксиапатита [4]. При гистоморфометрии наблюдается увеличение объема остеоида, содержащего большое количество неминерализованного костного матрикса без кристаллов гидроксиапатита, что приводит к рахиту и остеомаляции [1].

В зависимости от возраста манифестации заболевания могут наблюдаться аномалии костей, диагностированные внутриутробно, ранняя потеря зубов, низкий рост, краниосиностоз, рахитические изменения скелета, мышечная гипотония, витамин В6-зависимые судороги [1, 5].

Единственной патогенетической терапией гипо-фосфатазии является пожизненная ферментная заместительная терапия человеческой рекомбинантной TNSALP — асфотазой альфа [6, 7], одобренная в 2015 году Американским Агентством по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) для лечения перинатальной, инфантильной и детской форм гипофосфа-тазии в США [8, 9]. В том же году препарат был разрешен к применению в клинической практике в Канаде, Японии и Европе.

В литературе есть сообщения [10, 11] об успешном использовании асфотазы альфа у небольших групп взрослых пациентов.

В статье представлен первый клинический опыт применения генно-инженерного препарата щелочной фос-

фатазы — асфотазы альфа в России у молодого человека с 17 до 18 лет включительно с детской формой гипофос-фатазии.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент А. впервые обратился в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в возрасте 17 лет с жалобами на выраженную мышечную слабость, тремор рук и ног, ограничение физической активности, невозможность самостоятельного передвижения — ходил с помощью костылей. При осмотре отмечались килевидная деформация грудной клетки, выраженная варусная деформация бедер, вальгусная деформация коленных суставов и голеней, плосковальгусная установка стоп, кифоз поясничного отдела позвоночника (Рис. 1). Рост 152 см, вес 65 кг, ИМТ = 28,1 кг/м2.

Из анамнеза известно, что на втором году жизни появилась деформация грудной клетки, отмечалась «утиная походка» при хождении за руки, задержка моторного развития — самостоятельно не ходил до 2,5 лет. Состояние было расценено как витамин Р-зависимый рахит, получал медикаментозную терапию активными метаболитами витамина Р, что приводило к ухудшению состояния. В возрасте трех лет перенес перелом костей левой голени, в 5 лет — перелом крестца.

Рис. 1. Внешний вид пациента с гипофосфатазией. Примечание: килевидная деформация грудной клетки, варусная деформация бедер, плосковальгусная установка стоп.

При обследовании в возрасте 15 лет: вальгусная деформация нижних конечностей, снижение уровня 25(ОН) Р до 11,1 нг/мл (норма >30), ЩФ — до 20 Ед/л (норма 40390), фосфора — до 0,77 ммоль/л (норма 0,95-1,65) на фоне нормальных показателей кальция и незначительном снижении паратгормона. Отмечал боли в ногах и мышечную слабость, неоднократные вывихи голеностопных суставов. Сочетание рахитических изменений структуры костей и низкого уровня ЩФ послужили основанием для постановки диагноза гипофосфатазия.

При поступлении в стационар показатели фосфор-но-кальциевого обмена в пределах референсных значений, активность ЩФ снижена до 18 Ед/л. При рентгенологическом исследовании коленных и голеностопных суставов определялись множественные участки разрежения костной ткани и остеосклероза, сужения суставных щелей, признаки хондрокальциноза. Молекуляр-но-генетический анализ выявил наличие компаундной гетерозиготной мутации в гене Л1Р1. е.302Д>С/ е.571С>Д, что подтвердило диагноз гипофосфатазия. Обе мутации описаны ранее.

Учитывая выраженную задержку роста (БРБ -3,24), наличие костных деформаций, ограничение движений (боли в ногах и быстрая утомляемость при ходьбе, передвижение с опорой на костыли), тремор в покое и после физических нагрузок пациенту показана терапия асфо-тазой альфа. Поскольку препарат не зарегистрирован в России, отец ребенка дал письменное согласие на лечение исследуемым препаратом. Первая инъекция была выполнена в 17,9 лет (23.07.2018).

Через 5 месяцев терапии асфотазой альфа в дозе 70 мг/сут отмечена значимая положительная динамика: снижение тремора мышц во время ходьбы, повышение толерантности к физическим нагрузкам, возможность самостоятельного передвижения без костылей на расстояние 86 метров по результатам теста с 6-минутной ходьбой. Учитывая, что до лечения передвижение пациента было

возможно исключительно с опорой на костыли, эффективность терапии оценивалась по увеличению расстояния, которое пациент может проходить самостоятельно.

При исследовании состояния костной системы выявлено повышение маркеров костного ремоделирования: остеокальцин — 92,38 нг/мл (норма 24-70), С-концевой телопептид коллагена I типа — 1,39 нг/мл (норма 0,01-0,7). По результатам мультиспиральной компьютерной томографии грудного и поясничного отделов позвоночника отмечается выраженная кифосколиотическая деформация с прилежанием ребер к перикарду правого предсердия (Рис. 2).

С целью компенсации недостаточности витамина Р в стационаре проводилась терапия препаратом натив-ного витамина Р — колекальциферолом в суммарной насыщающей дозе 200 000 МЕ. В дальнейшем для поддержания оптимального уровня витамина Р был рекомендован прием колекальциферола по 10 000 МЕ/нед.

На момент последнего наблюдения, через 6 месяцев после инициации терапии, пациент продолжает лечение асфотазой альфа в дозе 70 мг/сут 3 раза в неделю. На фоне проводимой терапии субъективно ощущает появление мышечной силы, желание двигаться, полностью исчез тремор рук и ног, самостоятельно может пройти 100 метров без опоры на костыли. Содержание ЩФ в крови — 8864 Ед/л, что свидетельствует о компла-ентности пациента и эффективности проводимой терапии. Единственным осложнением проводимой терапии является местная реакция в виде гиперемии в местах инъекций препарата (Рис. 3). Данное осложнение является распространенным и, по данным литературы, встречается более чем у 90% пациентов, получающих лечение.

Рекомендовано продолжить терапию генно-инженерным препаратом щелочной фосфатазы (асфотаза альфа 70 мг/сут 3 раза в неделю) и нативным витамином Р (колекальциферол 10 000 МЕ/нед) под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена 1 раз в 3 месяца.

Рис. 2. МСКТ грудного и поясничного отделов позвоночника. Описание: выраженная кифосколиотическая деформация с прилежанием ребер к перикарду правого предсердия.

Рис. 3. Реакции в местах подкожных инъекций асфотазы альфа.

ОБСУЖДЕНИЕ

Гипофосфатазия — редкое наследственное прогрессирующее рахитоподобное заболевание, впервые описанное в 1934 году B. Chown у сибсов, умерших от патологии, названной тогда «ренальным рахит» [12]. В 1948 году канадский педиатр John C. Rathbun сообщил о трехлетнем пациенте с переломами костей, выраженным отставанием в росте, судорожным синдромом и резко сниженным уровнем щелочной фосфатазы в крови [13].

До недавнего времени единственно возможным методом лечения гипофосфатазии оставалась симптоматическая терапия. Попытки использования внутривенных инфузий плазмы, богатой растворимой ЩФ, от пациентов с болезнью Педжета, не приносили желаемого результата [14]. Трансплантация аллогенных мезенхималь-ных столовых клеток костного мозга также оказалась малоэффективной [14, 15]. В 2008 году был создан качественно новый препарат с лабораторным кодом ENB-0040, Asfotase Alfa, зарегистрированный в октябре 2015 года в США [8]. На основании успешных доклинических испытаний у мышей Alpl — / — [16, 17] были проведены клинические исследования на людях. На сегодняшний день асфотаза альфа одобрена во многих странах для лечения гипофосфатазии.

Асфотаза альфа — рекомбинантная молекула с Fc-доменом IgG1 и карбокситерминальным дека-ас-партатным участком, имеющая высокое сродство к кристаллам гидроксиапатита [17]. Терапевтическое действие реализуется через гидролиз неорганического пирофос-фата, снижение накопления внеклеточных субстратов TNSALP, что улучшает минерализацию скелета.

Эффективность и безопасность использования препарата оценивалась в проспективных открытых многоцентровых клинических исследованиях (NCT00952484, NCT01203826) у больных с перинатальной, инфантильной и детской формами гипофосфатазии [19]. По мере накопления результатов клинических исследований было показано значительное улучшение минерализации, гистологической структуры костной ткани, увеличение общей выживаемости пациентов на фоне лечения асфо-тазой альфа [19, 20].

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие об эффективности фермент-заместительной терапии ТЫБАЬР у подростков и взрослых пациентов с гипо-фосфатазией [10, 21]. Результаты пятилетних наблюдений в рамках многоцентрового рандомизированного открытого исследования II фазы (ЫСТ01163149) 19 больных, средний возраст которых составил 55 лет (13-66 лет), указывают на значительную положительную динамику в отношении показателей минерализации кости, снижения внеклеточных субстратов ТЫБАЬР, улучшения двигательной активности и качества жизни пациентов, уменьшения болевого синдрома при применении препарата в дозах 0,3 мг/кг/сут или 0,5 мг/кг/сут с последующим увеличение до 1 мг/кг/сут подкожно 6 раз в неделю. Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции в местах введения препарата, включая эритему, боль, отек и зуд, не требующие прерывать лечение.

В России асфотаза альфа впервые была применена в 2015 году при лечении двух пациентов с инфантильной и детской формами гипофосфатазии в возрасте 6 месяцев и 7 лет соответственно [23], однако не было сообщений об использовании препарата у взрослых пациентов с детской формой в нашей стране. В представленном нами клиническом случае, учитывая развитие многообразных осложнений данного заболевания, прогрессирующую инвалидизацию пациента, повышенный риск смертности по отношению к общей популяции, консилиумом и Врачебной комиссией ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России было принято решение о терапии генно-инженерным препаратом щелочной фосфатазы. На фоне непрерывного лечения асфотазой альфа в течение шести месяцев отмечен стойкий положительный эффект — объективное клиническое улучшение, повышение качества жизни пациента, достижение адекватного контроля над заболеванием. За весь период наблюдения значимых побочных действий, кроме местных реакций, не наблюдалось.

Принимая во внимание отсутствие в Российской Федерации опыта лечения взрослых пациентов асфотазой альфа, необходимо дальнейшее регулярное медицинское наблюдение и контроль биохимических показателей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описанный клинический случай наглядно демонстрирует тяжесть течения заболевания при отсутствии своевременной диагностики и коррекции нарушений. На основании данных зарубежной литературы [24], несмотря на небольшое количество исследований, была инициирована терапия человеческой рекомбинантной TNSALP — асфотазой альфа, незарегистрированной в нашей стране. Настоящий клинический случай демонстрирует эффективность инициации терапии асфотазой альфа даже в случае позднего установления диагноза. На фоне лечения уже через 5 месяцев у пациента в 18-летнем возрасте наблюдалось уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности и уменьшение тремора, что не сопровождалось какими-либо нежелательными явлениями за исключением покраснения в месте инъ-

екций и положительный эффект от лечения сохранялся в течение еще последующих 3 месяцев наблюдения. Тем не менее, необходимо проведение дальнейших исследований, результаты которых позволили бы подтвердить эффективность и безопасность длительного применения фермент-заместительной терапии TNSALP у больных с гипофосфатазией всех возрастных диапазонов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Whyte MP. Hypophosphatasia — aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology. 2016;12(4):233-246. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.14

2. Sesep.uvsq,fr/03 [Internet]. Mornet E. The tissue nonspecific alkaline phosphatase gene mutations database. Accessed date: 10 February 2019. Available from: http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations. php. 2019.

3. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J. Rare Dis. 2007;2(1). doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-2-40

4. Addison WN, Azari F, Sorensen ES, et al. Pyrophosphate Inhibits Mineralization of Osteoblast Cultures by Binding to Mineral, Up-regulating Osteopontin, and Inhibiting Alkaline Phosphatase Activity. J. Biol. Chem. 2007;282(21):15872-15883.

doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M701116200

5. Orimo H. Pathophysiology of hypophosphatasia and the potential role of asfotase alfa. Ther. Clin. Risk Manag. 2016:777.

doi: https://doi.org/10.2147/tcrm.s87956

6. Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, et al. Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N. Engl. J. Med. 2012;366(10):904-913. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1106173

7. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K, et al. Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile Hypophosphatasia. J. Clin. Endocr. Metab. 2016;101(1):334-342.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-3462

8. Alexion.com [Internet]. FDA Approves StrensiqTM (asfotase alfa) for Treatment of Patients with Perinatal-, Infantile- and Juvenile-Onset Hypophosphatasia (HPP). Available from: https://alexion.com/Docu-ments/Strensiq_USPI.

9. Scott LJ. Asfotase Alfa in Perinatal/Infantile-Onset and Juvenile-Onset Hypophosphatasia: A Guide to Its Use in the USA. Biodrugs. 2016;30(1):41-48. doi: https://doi.org/10.1007/s40259-016-0161-x

10. Remde H, Cooper MS, Quinkler M. Successful Asfotase Alfa Treatment in an Adult Dialysis Patient With Childhood-Onset Hypophosphatasia. Journal of the Endocrine Society. 2017;1(9):1188-1193.

doi: https://doi.org/10.1210/js.2017-00307

11. Freitas TQ, Franco AS, Pereira RMR. Improvement of bone microarchitecture parameters after 12 months of treatment with asfotase alfa in adult patient with hypophosphatasia. Medicine. 2018;97(48):e13210. doi: https://doi.org/10.1097/md.0000000000013210

12. Macfarlane JD, Kroon HM, van der Harten JJ. Phenotypically dissimilar hypophosphatasia in two sibships. Am. J. Med. Genet. 1992;42(1):117-121. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1320420124

13. Rathbun JC. «Hypophosphatasia». Am. J. Dis. Child. 1948;75(6):822. doi: https://doi.org/10.1001/archpedi.1948.02030020840003

14. Whyte MP, Valdes R, Ryan LM, McAlister WH. Infantile hypophosphatasia: Enzyme replacement therapy by intravenous infusion

of alkaline phosphatase-rich plasma from patients with Paget bone disease. The Journal of Pediatrics. 1982;101(3):379-386. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(82)80061-9

15. Whyte MP, Kurtzberg J, McAlister WH, et al. Marrow Cell Transplantation for Infantile Hypophosphatasia. J. Bone Miner. Res. 2003;18(4):624-636. doi: https://doi.org/10.1359/jbmr.2003.18.4.624

16. Tadokoro M, Kanai R, Taketani T, et al. New Bone Formation by Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Transplantation in a Patient with Perinatal Hypophosphatasia. The Journal of Pediatrics. 2009;154(6):924-930.

doi: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2008.12.021

17. Millan JL, Narisawa S, Lemire I, et al. Enzyme Replacement Therapy for Murine Hypophosphatasia. J. Bone Miner. Res. 2007;23(6):777-787. doi: https://doi.org/10.1359/jbmr.071213

18. Yadav MC, Lemire I, Leonard P, et al. Dose response of bone-targeted enzyme replacement for murine hypophosphatasia. Bone. 2011;49(2):250-256. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.201 1.03.770

19. Bowden SA, Foster BL. Profile of asfotase alfa in the treatment of hypophosphatasia: design, development, and place in therapy. Drug Des. Devel. Ther. 2018;Volume 12:3147-3161.

doi: https://doi.org/10.2147/dddt.s154922

20. Whyte MP, Madson KL, Phillips D, et al. Asfotase alfa therapy for children with hypophosphatasia. JCI Insight. 2016;1(9).

doi: https://doi.org/10.1172/jci.insight.85971

21. Whyte MP, Simmons JH, Moseley S, et al. Asfotase alfa for infants and young children with hypophosphatasia: 7 year outcomes of a single-arm, open-label, phase 2 extension trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2019;7(2):93-105.

doi: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(18)30307-3

22. Kishnani PS, Rockman-Greenberg C, Rauch F, et al. Five-year efficacy and safety of asfotase alfa therapy for adults and adolescents with hypophosphatasia. Bone. 2019;121:149-162.

doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2018.12.011

23. Калинченко Н.Ю., Тюльпаков А.Н., Киреева А.С. и др. Первый опыт фермент-заместительной терапии гипофосфатазии в России. — 2016. — T. 18. — С. 1235—1240. [Kalinchenko NYu, Tyulpakov AN, Kireeva AS, et al. The first experience of the enzyme replacement therapy for hypophosphatasia in Russia. RMJ. 2016;18:1235-1240. (In Russ.)]

24. Shapiro JR, Lewiecki EM. Hypophosphatasia in Adults: Clinical Assessment and Treatment Considerations. J. Bone Miner. Res. 2017;32(10):1977-1980. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.3226

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

Калинченко Наталья Юрьевна, к.м.н. [Nataliya Y. Kalinchenko, MD, PhD];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2000-7694; eLibrary SPIN: 6727-9653; e-mail: kalinnat@rambler.ru

*Голоунина Ольга Олеговна [Olga O. Golounina, Student, Medical faculty]; адрес: Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8 [address: 8 Trubetskaya street, 119991 Moscow, Russia]; тел.: +79104041563; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2320-1051; eLibrary SPIN: 7793-2123; e-mail: olga.golounina@mail.ru Гребенникова Татьяна Алексеевна к.м.н. [Tatiana A.Grebennikova, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; тел.: +79854831694; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1413-1549; eLibrary SPIN: 4380-5447; email: grebennikova@hotmail.com Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., проф., акад. РАН [Galina A. Melnichenko, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5634-7877; eLibrary SPIN: 5873-2280; e-mail: teofrast2000@mail.ru Тюльпаков Анатолий Николаевич, д.м.н. [Anatoly N. Tiulpakov, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8500-4841; eLibrary SPIN: 8396-1798; e-mail: anatolytiulpakov@gmail.com Белая Жанна Евгеньевна, д.м.н. [Zhanna E. Belaya, MD, PhD]; email: jannabelaya@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; eLibrary SPIN: 4746-7173

ИНФОРМАЦИЯ

Рукопись получена: 10.03.2019. Одобрена к публикации: 29.03.2019. КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Калинченко Н.Ю., Голоунина О.О., Гребенникова Т.А., и др. Опыт клинического применения асфотазы альфа у молодого пациента с детской формой гипофосфатазии // Остеопороз и остеопатии. — 2019. — Т. 22. — №1. — С.24-29. doi: https://doi.org/10.14341/osteo10136

TO CITE THIS ARTICLE:

Kalinchenko NY, Golounina OO, Grebennikova TA, et al. Clinical application experience of asfotase alfa for a young patient with childhood hypophosphatasia. Osteoporosis and bone diseases. 2019;22(1):24-29. doi: https://doi.org/10.14341/ osteo10136

From Wikipedia, the free encyclopedia

Asfotase alfa

Clinical data
Trade names	Strensiq
Other names	ALXN-1215
AHFS/Drugs.com	Monograph
License data	EU EMA: by INN US DailyMed: Asfotase_alfa
Pregnancy category	AU: C[1]
Routes of administration	Subcutaneous injection
ATC code	A16AB13 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only)[2] CA: ℞-only UK: POM (Prescription only)[3] US: ℞-only EU: Rx-only In general: ℞ (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	46–98%
Elimination half-life	~5 days
Identifiers
CAS Number	1174277-80-5
DrugBank	DB09105
ChemSpider	None
UNII	Z633861EIM
KEGG	D10595
ChEMBL	ChEMBL2108311
Chemical and physical data
Formula	C7108H11008N1968O2206S56
Molar mass	161125.18 g·mol−1

Asfotase alfa, sold under the brand name Strensiq, is a medication used in the treatment of people with perinatal/infantile- and juvenile-onset hypophosphatasia.^{[4][5][6][7][8][9][10]}

The most common side effects include injection site reactions, hypersensitivity reactions (such as difficulty breathing, nausea, dizziness and fever), lipodystrophy (a loss of fat tissue resulting in an indentation in the skin or a thickening of fat tissue resulting in a lump under the skin) at the injection site, and ectopic calcifications of the eyes and kidney.^[6][5]

The enzyme tissue non-specific alkaline phosphatase (ALP) plays a key role in creating and maintaining healthy bones, and managing calcium and phosphate in the body. People with hypophosphatasia cannot make enough working ALP, which leads to weak bones. Asfotase alfa is a version of the human ALP enzyme and serves as a replacement, thereby increasing levels of working ALP.^[5]

Medical uses[edit]

In the United States, asfotase alfa is indicated for the treatment of people with perinatal/infantile- and juvenile-onset hypophosphatasia (HPP).^[4]

In the European Union, asfotase alfa is indicated for long-term enzyme replacement therapy in people with paediatric-onset hypophosphatasia to treat the bone manifestations of the disease.^[5]

Adverse effects[edit]

The most common adverse effects in studies included injection site reactions (pain, itching, erythema, etc.), headache, limb pain, and haematoma.^[4][5] Possible rare side effects could not be assessed because of the low number of patients.^[11][4]

Interactions[edit]

Asfotase alfa interferes with alkaline phosphatase measurements. As asfotase alfa is a glycoprotein (as opposed to a small molecule), no relevant interactions via the cytochrome P450 liver enzymes are expected.^[4][11]

Pharmacology[edit]

Mechanism of action[edit]

Hypophosphatasia is caused by a genetic defect of tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP), an enzyme that plays a role in bone mineralization. Asfotase alfa is a recombinant glycoprotein that contains the catalytic domain (the active site) of TNSALP. It is thus a form of enzyme replacement therapy.^[4][11]

Pharmacokinetics[edit]

After subcutaneous injection, asfotase alfa has a bioavailability of 46–98% and reaches highest blood plasma concentrations after 24 to 48 hours.^[11] Elimination half life is five days.^[4]

Chemistry[edit]

The peptide part of the glycoprotein asfotase alfa consists of two identical chains of 726 amino acids each, containing (1) the catalytic domain of TNSALP, (2) the Fc region of human immunoglobulin G1, and (3) a sequence of ten L-aspartate residues at the carboxy terminus. The two chains are linked by two disulfide bridges. Each chain also contains four internal disulfide bridges.^[4][11]

The complete peptide sequence of one chain is^[12][13]

LVPEKEKDPK YWRDQAQETL KYALELQKLN TNVAKNVIMF LGDGMGVSTV TAARILKGQL
HHNPGEETRL EMDKFPFVAL SKTYNTNAQV PDSAGTATAY LCGVKANEGT VGVSAATERS
RCNTTQGNEV TSILRWAKDA GKSVGIVTTT RVNHATPSAA YAHSADRDWY SDNEMPPEAL
SQGCKDIAYQ LMHNIRDIDV IMGGGRKYMY PKNKTDVEYE SDEKARGTRL DGLDLVDTWK
SFKPRYKHSH FIWNRTELLT LDPHNVDYLL GLFEPGDMQY ELNRNNVTDP SLSEMVVVAI
QILRKNPKGF FLLVEGGRID HGHHEGKAKQ ALHEAVEMDR AIGQAGSLTS SEDTLTVVTA
DHSHVFTFGG YTPRGNSIFG LAPMLSDTDK KPFTAILYGN GPGYKVVGGE RENVSMVDYA
HNNYQAQSAV PLRHETHGGE DVAVFSKGPM AHLLHGVHEQ NYVPHVMAYA ACIGANLGHC
APASSLKDKT HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV
KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE
KTISKAKGQP REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT
TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SPGKDIDDDD
DDDDDD 

Asfotase alfa is produced in Chinese hamster ovary cells.^[4][11]

History[edit]

Asfotase alfa was granted orphan drug designation by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in September 2008.^[14]

Asfotase alfa is manufactured by Alexion Pharmaceuticals and it was granted breakthrough therapy designation by the U.S. FDA in 2015 as it is the first and only treatment for perinatal, infantile and juvenile-onset HPP.^[6][15] It was approved in October 2015, in the U.S.^[16][6] and in August 2015, in the EU.^[5]

The safety and efficacy of asfotase alfa were established in 99 participants with perinatal (disease occurs in utero and is evident at birth), infantile- or juvenile-onset HPP who received treatment for up to 6.5 years during four prospective, open-label studies.^[6] Study results showed that participants with perinatal- and infantile-onset HPP treated with asfotase alfa had improved overall survival and survival without the need for a ventilator (ventilator-free survival).^[6] Ninety-seven percent of treated participants were alive at one year of age compared to 42 percent of control participants selected from a natural history study group.^[6] Similarly, the ventilator-free survival rate at one year of age was 85 percent for treated participants compared to less than 50 percent for the natural history control participants.^[6]

Participants with juvenile-onset HPP treated with asfotase alfa showed improvements in growth and bone health compared to control participants selected from a natural history database.^[6] All treated participants had improvement in low weight or short stature or maintained normal height and weight.^[6] In comparison, approximately 20 percent of control participants had growth delays over time, with shifts in height or weight from the normal range for children their age to heights and weights well below normal for age.^[6] Juvenile-onset participants also showed improvements in bone mineralization, as measured on a scale that evaluates the severity of rickets and other HPP-related skeletal abnormalities based on x-ray images.^[6] All treated participants demonstrated substantial healing of rickets on x-rays while some natural history control participants showed increasing signs of rickets over time.^[6]

References[edit]

External links[edit]

• «Asfotase alfa». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.