Фтортиазинон инструкция по применению цена

Любовь Стрельникова
«Химия и жизнь» №4, 2023

Сегодня расскажу вам об очередном успехе нашей российской науки. Его можно назвать красивым словом «фтортиазинон», ласкающим слух химиков. Так называется новое биологически активное вещество, которое впервые в мире синтезировали у нас в России, в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи. Эту работу возглавляет доктор биологических наук, профессор Наиля Ахатовна Зигангирова.

Синтез нового органического соединения сегодня дело практически рутинное. Органическая химия достигла таких высот, что может синтезировать любое вещество по нарисованной структурной формуле, если она не противоречит законам химии. Здесь дело не в факте синтеза, кстати — шестистадийного, а в самом веществе.

Чем же так хорош этот фтортиазинон? А тем, что обладает удивительной антибактериальной активностью. Ну вот, скажете вы, еще один антибиотик. Мало их, что ли, в аптеках? Действительно, сегодня известно несколько тысяч натуральных и синтетических веществ, которые способны убивать или обезвреживать бактерии. Правда, лишь не более 5% из них используют сейчас в медицине. Просто потому, что остальные стали бесполезными — у бактерий развилась к ним устойчивость.

Вообще, люди используют антибиотики с очень давних пор. В Древнем Египте, Китае и Индии плесневелый хлеб прикладывали к гнойным ранам. Значит, подметили, что плесень исцеляет. Лишь спустя сотни лет, в 1928 году, шотландский микробиолог Александр Флеминг выделил из зеленой плесени первый антибиотик и назвал его пенициллином.

Хотя, несомненно, Флеминг был не первым. В конце XIX века итальянец Бартоломео Госио выделил из плесени субстанцию, которая убивала возбудителя сибирской язвы. Потом француз Эрнест Дюшен обнаружил, что она разрушает палочку брюшного тифа.

Но раньше их всех был доктор медицины из Рязанской губернии Алексей Герасимович Полотебнов. Еще в 1873 году в России вышла его научная монография «Патологическое значение плесени», в которой он описал ее лечебное действие на гнойные раны и язвы.

Я это говорю вовсе не для того, чтобы подчеркнуть русский след в истории антибиотиков. Хотя и это тоже. Я просто обращаю ваше внимание, что в науке у любого открытия есть предыстория, его авторы всегда стоят на плечах предшественников. Преемственность — это один из фундаментальных принципов науки.

Но вернемся к антибиотикам. Они начали работать в медицине 80 лет назад, когда наладили массовое производство пенициллина и отечественного антибиотика крустозина, который сделала микробиолог Зинаида Виссарионовна Ермольева. Но уже с конца шестидесятых годов XX века медики стали замечать, что антибиотики как будто теряют силу. Так мир столкнулся с новой проблемой — устойчивостью бактерий к антибиотикам.

Бактерии оказались умными. Они научились защищаться, перестраивая себя самих. Делают они это с помощью мутаций. Причем процесс может протекать очень быстро, буквально за несколько дней.

Сегодня болезнетворные бактерии приспосабливаются к антибиотикам быстрее, чем изобретают новые виды лекарств. В результате внутри больниц бродят инфекции с множественной устойчивостью, которые крайне трудно лечить. А порой — и невозможно.

Если так пойдет и дальше, то любое воспаление легких, туберкулез или сепсис станут заболеваниями со смертностью близкой к 100%, как это было до изобретения пенициллина. По прогнозу международных экспертов, к 2050 году смертность от инфекций займет первое место. Просто нечем будет лечить пациентов. Да и хирургическое вмешательство станет проблематичным. В общем — ужас.

Вот почему создание антибактериальных препаратов от возбудителей внутрибольничных инфекций Всемирная организация здравоохранения называет критическим приоритетом, или приоритетом номер один. И вот именно такой препарат создан у нас, в России, в Центре Гамалеи — в том самом, который не так давно подарил миру вакцину «Спутник».

Исследования в лаборатории Н. А. Зигангировой начались в 2008 году. Кстати, в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи создана технологическая платформа, которая позволяет проектировать и разрабатывать новые лекарственные препараты с нуля.

Исследователи поставили задачу создать препарат, который будет подавлять патогенные грамотрицательные бактерии — псевдомонады, клебсиеллы, хламидии, энтеробактерии и др., в том числе с множественной устойчивостью к антибиотикам, которые поражают разные внутренние органы и очень опасны. Новое лекарство должно действовать на широкий спектр зловредных бактерий и не вызывать у них устойчивости к препарату.

Первое, что делают ученые при создании нового лекарства, — выбирают мишень, которую должен поразить препарат и навсегда вывести из строя бактерию. Это этап фундаментальной проработки проблемы, когда приходится перелопачивать горы научной литературы. Но, кроме того, надо экспериментально доказать важность выбранной мишени для развития инфекции.

В лаборатории Наили Ахатовны выбрали консервативную мишень. Она есть у большинства зловредных бактерий, а вот у полезных микроорганизмов ее нет. Значит, поражая ее, лекарство не навредит полезным бактериям, нашим добрым соседям и симбионтам.

Мишенью стала система секреции III типа, которая защищает бактерии от клеточного иммунитета, то есть от иммунных клеток фагоцитов, которые поедают их. Система секреции III типа их разрушает и создает локальный иммунодефицит, при котором бактерии чувствуют себя очень комфортно.

Когда мишень определена, ставится следующая, непростая задача — надо найти молекулу, которая будет эту мишень ломать. Поэтому на втором этапе химики в лаборатории начали синтезировать подходящие молекулы. В результате они синтезировали более 600 соединений разных химических классов, которые потенциально могли бы стать лекарством.

Всех кандидатов испытали на моделях разных инфекций и выбрали самое лучшее вещество, ранее неизвестное, которое было эффективным, избирательным в отношении мишени и безопасным для человека. Фтортиазинон.

Этот лидер поражал большой круг патогенных бактерий, устойчивых практически ко всем известным антибиотикам. Где брали их ученые? Их передавали в лабораторию из отделений реанимации стационаров Москвы — например, мокроту пациентов, лежащих в больнице. Она содержала так называемые клинические изоляты, резистентные к большинству антибиотиков.

Итак, в 2010 году у исследователей было в руках весьма многообещающее биологически активное вещество фтортиазинон, из которого надо было сделать новый антибактериальный препарат.

Как же работает фтортиазинон, если ему на пути подвернулась патогенная грамотрицательная бактерия? В отличие от всех других антибиотиков, он не убивает бактерии, а обездвиживает их. Бактерия продолжает есть и размножаться, но не двигается, а все время «лежит на диване». Почему? Потому что у нее под действием фтортиазинона перестает работать флагелла — жгутик, благодаря которому бактерия двигается. Весло сломалось — лодка не плывет.

А кроме того, фтортиазинон выводит из строя шприц, которым оснащена каждая зловредная грамотрицательная бактерия. Этот шприц, сконструированный из 25–30 белков, впрыскивает ядовитый инъекционный раствор, содержащий от четырех до тридцати разных веществ с разным назначением, цель которого — убить иммунные клетки.

Как только клетка иммунной системы, скажем — макрофаг, подберется поближе к бактерии, чтобы ее сожрать, бактерия приводит шприц в действие. Он прокалывает клеточную стенку макрофага и впрыскивает в него яд. Иммунная клетка погибает. Так вот, фтортиазинон не только выводит из строя шприц, он еще и останавливает секрецию ядов против иммунных клеток.

В результате мы получаем живую, но неподвижную бактерию со сломанной защитой. Она не может распространяться в организме и убегать от клеток иммунной системы, она не может пустить в ход свой ядовитый шприц. Теперь ее можно брать голыми руками. С такой безвольной и неподвижной мишенью макрофаги организма справляются легко.

А главное — это вещество не вызывает устойчивость у бактерий, то есть никакие резистентные штаммы не появляются. И, что тоже очень важно, не наносит вреда полезным микроорганизмам.

Поскольку вещество было совершенно новым, а механизм его действия на бактерии — оригинальным и необычным, эксперты особенно внимательно и придирчиво рассматривали результаты исследований фтортиазинона. Однако новый препарат не подвел. Доклинические испытания на животных показали, что ученые создали антибактериальный препарат широкого спектра действия, который обездвиживает и обезоруживает вредные бактерии и при этом не вызывает у них устойчивости. А токсичность очень низкая, ЛД50 меньше 5 г на килограмм.

В 2017 году в рамках государственного задания от Минздрава РФ начались клинические испытания. Они завершились в конце января этого года. В них участвовали 777 пациентов в 17 медицинских центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Ростова-на-Дону, Перми, Ярославля, Оренбурга.

Это были пациенты с тяжелыми и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, которые как раз и лечат антибактериальными препаратами. Проблема в том, что после стандартного лечения этого заболевания антибиотиками, спустя два-три месяца, инфекция возвращается, потому ее и называют рецидивирующей. А вместе с ней — высокая температура, болевой синдром и прочее. Пациент вновь вынужден ложиться в больницу. Конца и края этому процессу не было видно.

Пациентам, попавшим в экспериментальную группу клинических испытаний, повезло. Прием фтортиазинона в таблетках вылечил 75% участников. А еще через два-три месяца после окончания лечения и выписки рецидив возник всего лишь у 2–3% участников. И никакой развивающейся резистентности у бактерий. В общем — великолепный результат.

Ученые из Центра Гамалеи создали действительно антибактериальное средство нового поколения, не имеющее аналогов в мире, с необычным механизмом действия. Стратегия, которую использовали создатели препарата, оказалась верной и плодотворной.

Сейчас создатели нового препарата готовят документы для государственной регистрации, чтобы он стал доступен врачам.

Как видите, требуется не меньше 12–14 лет, чтобы родилось новое лекарство и появилось на рынке. И это при благоприятном стечении обстоятельств.

Возможно, со временем патогенные бактерии придумают, как противостоять фтортиазинону — ведь научились они защищаться от того же пенициллина. Но надо признать, что в истории с развитием устойчивости к антибиотикам заметную роль сыграли мы с вами, потому что начали злоупотреблять этими лекарствами и заниматься самолечением.

Наверняка среди вас и ваших знакомых есть те, кто сам назначал себе антибиотики во время простуды, гриппа или бронхита. Хотя эти вирусные заболевания антибиотики не лечат. А тут еще и продавали их без рецептов. Так что не надо чуть что хвататься за антибиотик. И тогда, возможно, у новых антибиотиков появится шанс задержаться в практической медицине подольше.

А я поздравляю Наилю Ахатовну Зигангирову и ее коллег с прекрасной работой, красивым открытием и большим успехом. Это то, что сегодня так необходимо не только нашей стране, но и всему миру.

Введение

В НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи было разработано новое антибактериальное средство фтортиазинон (ФТ). Оно является ингибитором АТФазы системы секреции третьего типа, которая встречается у многих грамотрицательных бактерий. Доклинические исследования ФТ показали его терапевтическую активность против Actinetobacter baumanii [1], Salmonella enterica [2, 3] и Pseudomonas aeruginosa [4]. При этом важным этапом при разработке новых лекарственных средств является оценка фармакокинетики (ФК). Знание ФК параметров вещества позволяет оценить выбор лекарственной формы, распределение по органам, интенсивность проникновения препарата в ткани и охарактеризовать пути его элиминации – все это необходимо для прогнозирования действия фармакологического средства у человека [5]. Поэтому была разработана ВЭЖХ-МС/МС методика количественного определения ФТ, которая была применена для доклинического исследования ФК и тканевой доступности ФТ у мышей.

Объекты и методы исследования

1. Лабораторные животные

В эксперименте были использованы мыши (самцы) линии DBA, массой 24-26 г. Все манипуляции с животными были проведены с разрешением этического комитета в ФГБУ «НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» в соответствии с правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных. Животные получали препарат посредством принудительного выпаивания через желудочный зонд в виде суспензии вещества в воде в дозе 400 мг/кг по действующему веществу. Изучение процессов распределения препарата ФТ проводили в цельной крови, печени, почках и легких через 0,0; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0; 12,0; и 24,0 ч после дачи препарата.

2. Реагенты и материалы

В качестве подвижной фазы А был использован 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, в качестве подвижной фазы Б – ацетонитрил. Для приготовления калибровочных стандартов и образцов контроля качества была использована субстанция ФТ (4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид), в качестве внутреннего стандарта была использована субстанция CL-130 (4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-трифторфенил)-карбоксамид), предоставленные ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи».

Рабочий раствор ФТ был получен растворением субстанции в ацетонитриле и последующим разбавлением его ацетонитрилом для получения раствора с концентрацией 10 мкг/мл. Далее рабочий раствор был использован для получения 10 уровней калибровочных стандартов с концентрациями 0,1; 1,0; 5,0; 10,0; 50,0; 100,0; 200,0; 300,0. Аналогично был приготовлен рабочий раствор ФТ для образцов контроля качества, который был использован для получения 3 образцов контроля с концентрациями 0,3; 150,0 и 250,0 нг/мл.

Внутренний стандарт CL-130 был приготовлен растворением точной навески в метаноле для получения раствора с концентрацией 100 мкг/мл, затем полученный раствор был разбавлен ацетонитрилом для получения рабочего раствора внутреннего стандарта с концентрацией 1000 нг/мл.

3. Пробоподготовка

В пластиковую пробирку помещали 10 мкл рабочего раствора внутреннего стандарта, 100 мкл анализируемого биобъекта (гомогенат органа или цельная кровь), 400 мкл ацетонитрила и перемешивали. Далее пробу центрифугировали и отбирали надосадочную жидкость для дальнейшего упаривания досуха. Сухой остаток перерастворяли в 100 мкл ацетонитрила и переносили в микровиалы для последующего хромато-масс-спектрометрического анализа.

4. Хромато-масс-спектрометрический анализ

Для анализа был использован жидкостной хроматограф Agilent 1290 Infinity, объединенный с масс-спектрометрическим детектором Agilent 6470 (Agilent Corporation, США). Была использована аналитическая колонка Acquity UPLC BEH C18 (2,1 × 50 мм; 1,7 мкм) фирмы Waters Corporation, США. Температура колонки – 40 °C, скорость потока подвижной фазы – 0,3 мл/мин, градиент – 0,1 мин (10% B); 3,0 мин (55% B); 4,1 мин (90% B); 5,1 мин (10% B). Объем вводимой пробы – 3 мкл, общее время анализа – 7,0 мин. Масс-спектрометрический анализ был проведен в электроспрее в положительной области в режиме мониторинга множественных реакций.

5. Количественное определение ФТ

Исходные хромато-масс-спектрометрические данные были обработаны при помощи программного комплекса Masshunter (Agilent Corporation, США). Математическая обработка была проведена при помощи программы «Excel 2013», основные ФК параметры были рассчитаны при помощи программы «PKSolver». Статистическая обработка результатов отсутствует, поскольку на каждую временную точку было использовано по 5 животных, и ФК кривая построена по усредненным концентрациям.

Результаты и обсуждение

Была разработана высокочувствительная методика количественного определения нового антибактериального средства ФТ, которая была использована для проведения доклинического исследования препарата в цельной крови и гомогенатах органов мышей. Было установлено, что ФТ определялся в биообразцах в течение 24 часов. Кинетика препарата в крови носит ярко выраженный двухфазный характер. В крови время достижения первого пика концентрации (Cmax1 = 1,82 нг/мл) составило 1,0 ч. Далее концентрация падает и достигает своего второго максимального по значению пика (Cmax2 = 2.93 нг/мл) через 4,0 ч после дачи препарата. Расчет ФК параметров показал, что в крови площадь под фармакокинетической кривой AUC_0→t составила 21,5 нг/мл×ч, скорость всасывания (Cmax/AUC_0→t) составила 0,137 ч-1, период полувыведения ФТ – 8,67 ч, среднее время удерживания вещества в организме (MRT) равно 7,9 ч. Полученные данные указывают на медленное всасывание и длительное нахождение ФТ в организме.

В печени и почках, как и в крови, наблюдается двухфазный характер кинетики препарата. В легких кинетика препарата однофазная. Абсолютные значения тканевой доступности (AUC_0→tоргана/AUC_0→tкрови) увеличиваются в ряду: легкие – почки – печень. При этом, показатели периода полувыведения и среднего времени удержания в легких достигают наибольших значений. Это может свидетельствовать о том, что препарат накапливается в данном органе.

Наблюдаемая двухфазная кинетика ФТ в крови и некоторых органах (печень, почки) в литературе носит название «феномен двух пиков» и описана для ряда соединений [6, 7]. Существует несколько объяснений такого явления, в частности, описано влияние кишечно-печеночной циркуляции на фармакокинетику лекарственных средств [8]. Таким образом, препарат может циклично подвергаться реабсорбции с желчными кислотами, что может объяснить наличие двух пиковых значений концентрации. Также в пользу этого довода говорят те факты, что площадь под фармакокинетической кривой в печени максимальна среди других исследованных органов, а период полувыведения – минимальный.

Заключение

Была разработана высокочувствительная методика количественного определения нового антибактериального средства ФТ, которая была использована для проведения доклинического исследования препарата у мышей. Было выявлено, что исследуемый препарат медленно всасывается и накапливается в организме, концентрируясь преимущественно в легких, что можно рассматривать как подходящие ФК свойства для препарата антибактериальной терапии против синегнойной палочки.

Фотодитазин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-001246

Торговое наименование препарата

Фотодитазин®

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: фотодитазин (N-диметилглюкаминовая соль хлорина Е6) — 5 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций

Описание

Раствор темно-зеленого цвета с желтоватым оттенком.

Фармакотерапевтическая группа

фотосенсибилизирующее средство

Фармакодинамика:

Фотодитазин® является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенным для флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

Препарат избирательно накапливается в злокачественных новообразованиях. При последующем облучении монохроматическим светом с длинной волны 661-662 нм опухолевого очага возникает фотосенсибилизирующий эффект, заключающийся в генерации в опухолевой ткани активных форм кислорода (синглетного кислорода) и других свободных радикальных частиц, приводящих к развитию биохимических и структурно-функциональных изменений в клетках опухоли и их гибели.

Высокая фотоцитотоксичность Фотодитазина® характерна для различных видов опухолевых клеток. Является высокоинформативным диагностическим средством при спектрофлюоресцентных методах исследования.

Важной особенностью препарата Фотодитазин® является практическое отсутствие темновой цитотоксичности, быстрое (в течение 24-28 часов) выведение из организма, прежде всего из кожи и слизистых оболочек, высокая тропность (т.е. отношение концентраций препарата в опухоли и нормальной ткани), достигающее, в зависимости от типа опухолей, максимальных значений свыше 20. Указанные особенности препарата практически исключают повреждающее действие при проведении ФДТ здоровых органов и тканей, а также травмирование светом кожных покровов.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения Фотодитазина максимальная концентрация в опухоли достигается через 1,5-2,5 часа с момента введения (в зависимости от нозологического типа опухоли). Через 4-5 часов концентрация Фотодитазина в опухоли постепенно уменьшается. Период полувыведения препарата — 12 часов. Через 28 часов после внутривенного введения, в крови обнаруживаются следовые количества препарата.

Максимальный коэффициент контрастности накопления препарата (опухоль/нормальная ткань) зависит от нозологического типа опухоли и может варьироваться от 3,0 до 24. Препарат активно метаболизируется в печени (свыше 95%). Связь с белками плазмы составляет 92-96%.

Показания:

Флюоресцентная диагностика рака кожи и рака легкого.

Фотодинамическая терапия рака кожи (плоскоклеточный, базальноклеточный), рака легкого (только в случаях наличия противопоказаний к оперативному лечению).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату.

Выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст.

Способ применения и дозы:

Препарат вводится однократно в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30 минут в дозе 0,7-1,4 мг/кг массы тела больного. Через 2-3 часа после введения препарата, проводят сеанс локального облучения опухоли в дозе 150-600 Дж/см² при плотности мощности 150-300 мвт/см².

Доза и мощность светового потока устанавливается в зависимости от локализации опухоли, объема опухоли, нозологического вида.

Сеанс облучения осуществляется с помощью лазерных аппаратов, обеспечивающих генерацию излучения с длинной волны 661-662 нм.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Рассчитанную дозу Фотодитазина® растворяют в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Побочные эффекты:

Повышение температуры тела (37-38 °С) в течение 30 минут и боли в зоне облучения, которые купируются введением анальгетиков, антигистаминных средств.

Повышение артериального давления у больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Передозировка:

Симптомы: одышка, тахикардия, повышение артериального давления, возбуждение, сменяющиеся угнетением, гипотермия.

Лечение: симптоматическая терапия (специфического антидота нет).

Взаимодействие:

Возможно совместное применение с анальгетиками.

Не рекомендуется использование местноанестезирующих препаратов (инфильтрационная анестезия).

Особые указания:

В течение 24 часов после введения препарата пациент должен строго соблюдать световой режим (исключается облучение прямым солнечным светом, просмотр телевизионных программ и т.д.).

Начиная с первого дня применения Фотодитазина® открытые поверхности тела следует обрабатывать фотозащитным кремом.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг/мл.

Упаковка:

По 50 мг/10 мл (5 мг/мл) во флаконах темно-коричневого стекла.

По одному флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 10 °С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности:

1 год.

Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО «Вета-Гранд», 123557, г. Москва, ул. Малая Грузинская, д. 38, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Вета-Гранд»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Новый российский антибиотик «Фтортиазинон», который разрабатывается в Центре Гамалеи, будет зарегистрирован в конце декабря или в январе, сообщил глава Центра академик РАН Александр Гинцбург.

Фото: unsplash.com

Препарат в первую очередь предназначен для борьбы с проблемой антибиотикорезистентности бактерий, которая становится все более актуальной, уточнил академик.

Разработанный российскими учеными фтортиазинон действует на возбудителей всех обследованных заболеваний и особо влияет на грамотрицательные бактерии с устойчивостью ко множеству лекарственных средств. Он подавляет так называемую третью транспортную систему, которая позволяет бактериям присоединиться к клеткам и подготовить их для проникновения следующих микроогранизмов.

«Фтортиазинон выключает этот процесс, делая бактерии легкой добычей для нашего иммунитета», — цитирует Гинцбурга «Газета.Ru».

По словам ученого, российский препарат будет эффективен против широкого спектра бактерий, включая те, что вызывают инфекции дыхательных путей, мочевых путей и желудочно-кишечного тракта.

Александр Гинцбург также объяснил, что фтортиазинон может быть использован в комбинации с другими антибиотиками для усиления их эффекта. Он добавил, что препарат уже прошел доклинические испытания.

Новый антибиотик будет зарегистрирован в конце декабря или в январе, после чего он будет доступен для использования в медицинских учреждениях.