Фтортиазинон
Fluorothiazinon
Фармакологическое действие
Фтортиазинон — мишень-направленный антибиотик широкого спектра действия, тиадиазинон, низкомолекулярный ингибитор системы секреции Ⅲ типа* (ССТТ), проявляет потенциальную активность в отношении антибиотикорезистентных инфекций. Предварительно, экспериментальные исследования не выявили признаков формирования возможной резистентности к фтортиазинону.
* «Система секреции Ⅲ типа бактерий» (Type three secretion system) — аппарат бактериальной клетки, обеспечивающий одноэтапный транспорт эффекторных молекул патогенности из цитоплазмы бактерии в цитозоль эукариотической клетки макроорганизма. Один из основных факторов патогенности грамотрицательных бактерий, реализующих инвазию, токсигенность и диссеминацию патогена в инфицированном организме.
Показания
Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, функциональной активности, переносимости, безопасности и нежелательных реакций с изучением профиля метаболитов при терапии бактериальных инфекций, в том числе:
- при лечении пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей, вызванными Pseudomonas aeruginosa;
- при профилактике нозокомиальных бактериальных инфекций у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции лёгких.
Способ применения и дозы
Внутримышечно, внутривенно, перорально (внутрь).
Особые указания
ПРИМЕЧАНИЕ:
Планируемая дата подачи документов на регистрацию препарата в России и ЕАЭС — апрель 2023 года.
После завершения процедуры регистрации препарата, официальная инструкция по применению станет доступна в справочнике Medum.ru.
Классификация
-
Фармакологическая группа
Информация о действующем веществе Фтортиазинон предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Фтортиазинон, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Любовь Стрельникова
«Химия и жизнь» №4, 2023
Сегодня расскажу вам об очередном успехе нашей российской науки. Его можно назвать красивым словом «фтортиазинон», ласкающим слух химиков. Так называется новое биологически активное вещество, которое впервые в мире синтезировали у нас в России, в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи. Эту работу возглавляет доктор биологических наук, профессор Наиля Ахатовна Зигангирова.
Синтез нового органического соединения сегодня дело практически рутинное. Органическая химия достигла таких высот, что может синтезировать любое вещество по нарисованной структурной формуле, если она не противоречит законам химии. Здесь дело не в факте синтеза, кстати — шестистадийного, а в самом веществе.
Чем же так хорош этот фтортиазинон? А тем, что обладает удивительной антибактериальной активностью. Ну вот, скажете вы, еще один антибиотик. Мало их, что ли, в аптеках? Действительно, сегодня известно несколько тысяч натуральных и синтетических веществ, которые способны убивать или обезвреживать бактерии. Правда, лишь не более 5% из них используют сейчас в медицине. Просто потому, что остальные стали бесполезными — у бактерий развилась к ним устойчивость.
Вообще, люди используют антибиотики с очень давних пор. В Древнем Египте, Китае и Индии плесневелый хлеб прикладывали к гнойным ранам. Значит, подметили, что плесень исцеляет. Лишь спустя сотни лет, в 1928 году, шотландский микробиолог Александр Флеминг выделил из зеленой плесени первый антибиотик и назвал его пенициллином.
Хотя, несомненно, Флеминг был не первым. В конце XIX века итальянец Бартоломео Госио выделил из плесени субстанцию, которая убивала возбудителя сибирской язвы. Потом француз Эрнест Дюшен обнаружил, что она разрушает палочку брюшного тифа.
Но раньше их всех был доктор медицины из Рязанской губернии Алексей Герасимович Полотебнов. Еще в 1873 году в России вышла его научная монография «Патологическое значение плесени», в которой он описал ее лечебное действие на гнойные раны и язвы.
Я это говорю вовсе не для того, чтобы подчеркнуть русский след в истории антибиотиков. Хотя и это тоже. Я просто обращаю ваше внимание, что в науке у любого открытия есть предыстория, его авторы всегда стоят на плечах предшественников. Преемственность — это один из фундаментальных принципов науки.
Но вернемся к антибиотикам. Они начали работать в медицине 80 лет назад, когда наладили массовое производство пенициллина и отечественного антибиотика крустозина, который сделала микробиолог Зинаида Виссарионовна Ермольева. Но уже с конца шестидесятых годов XX века медики стали замечать, что антибиотики как будто теряют силу. Так мир столкнулся с новой проблемой — устойчивостью бактерий к антибиотикам.
Бактерии оказались умными. Они научились защищаться, перестраивая себя самих. Делают они это с помощью мутаций. Причем процесс может протекать очень быстро, буквально за несколько дней.
Сегодня болезнетворные бактерии приспосабливаются к антибиотикам быстрее, чем изобретают новые виды лекарств. В результате внутри больниц бродят инфекции с множественной устойчивостью, которые крайне трудно лечить. А порой — и невозможно.
Если так пойдет и дальше, то любое воспаление легких, туберкулез или сепсис станут заболеваниями со смертностью близкой к 100%, как это было до изобретения пенициллина. По прогнозу международных экспертов, к 2050 году смертность от инфекций займет первое место. Просто нечем будет лечить пациентов. Да и хирургическое вмешательство станет проблематичным. В общем — ужас.
Вот почему создание антибактериальных препаратов от возбудителей внутрибольничных инфекций Всемирная организация здравоохранения называет критическим приоритетом, или приоритетом номер один. И вот именно такой препарат создан у нас, в России, в Центре Гамалеи — в том самом, который не так давно подарил миру вакцину «Спутник».
Исследования в лаборатории Н. А. Зигангировой начались в 2008 году. Кстати, в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи создана технологическая платформа, которая позволяет проектировать и разрабатывать новые лекарственные препараты с нуля.
Исследователи поставили задачу создать препарат, который будет подавлять патогенные грамотрицательные бактерии — псевдомонады, клебсиеллы, хламидии, энтеробактерии и др., в том числе с множественной устойчивостью к антибиотикам, которые поражают разные внутренние органы и очень опасны. Новое лекарство должно действовать на широкий спектр зловредных бактерий и не вызывать у них устойчивости к препарату.
Первое, что делают ученые при создании нового лекарства, — выбирают мишень, которую должен поразить препарат и навсегда вывести из строя бактерию. Это этап фундаментальной проработки проблемы, когда приходится перелопачивать горы научной литературы. Но, кроме того, надо экспериментально доказать важность выбранной мишени для развития инфекции.
В лаборатории Наили Ахатовны выбрали консервативную мишень. Она есть у большинства зловредных бактерий, а вот у полезных микроорганизмов ее нет. Значит, поражая ее, лекарство не навредит полезным бактериям, нашим добрым соседям и симбионтам.
Мишенью стала система секреции III типа, которая защищает бактерии от клеточного иммунитета, то есть от иммунных клеток фагоцитов, которые поедают их. Система секреции III типа их разрушает и создает локальный иммунодефицит, при котором бактерии чувствуют себя очень комфортно.
Когда мишень определена, ставится следующая, непростая задача — надо найти молекулу, которая будет эту мишень ломать. Поэтому на втором этапе химики в лаборатории начали синтезировать подходящие молекулы. В результате они синтезировали более 600 соединений разных химических классов, которые потенциально могли бы стать лекарством.
Всех кандидатов испытали на моделях разных инфекций и выбрали самое лучшее вещество, ранее неизвестное, которое было эффективным, избирательным в отношении мишени и безопасным для человека. Фтортиазинон.
Этот лидер поражал большой круг патогенных бактерий, устойчивых практически ко всем известным антибиотикам. Где брали их ученые? Их передавали в лабораторию из отделений реанимации стационаров Москвы — например, мокроту пациентов, лежащих в больнице. Она содержала так называемые клинические изоляты, резистентные к большинству антибиотиков.
Итак, в 2010 году у исследователей было в руках весьма многообещающее биологически активное вещество фтортиазинон, из которого надо было сделать новый антибактериальный препарат.
Как же работает фтортиазинон, если ему на пути подвернулась патогенная грамотрицательная бактерия? В отличие от всех других антибиотиков, он не убивает бактерии, а обездвиживает их. Бактерия продолжает есть и размножаться, но не двигается, а все время «лежит на диване». Почему? Потому что у нее под действием фтортиазинона перестает работать флагелла — жгутик, благодаря которому бактерия двигается. Весло сломалось — лодка не плывет.
А кроме того, фтортиазинон выводит из строя шприц, которым оснащена каждая зловредная грамотрицательная бактерия. Этот шприц, сконструированный из 25–30 белков, впрыскивает ядовитый инъекционный раствор, содержащий от четырех до тридцати разных веществ с разным назначением, цель которого — убить иммунные клетки.
Как только клетка иммунной системы, скажем — макрофаг, подберется поближе к бактерии, чтобы ее сожрать, бактерия приводит шприц в действие. Он прокалывает клеточную стенку макрофага и впрыскивает в него яд. Иммунная клетка погибает. Так вот, фтортиазинон не только выводит из строя шприц, он еще и останавливает секрецию ядов против иммунных клеток.
В результате мы получаем живую, но неподвижную бактерию со сломанной защитой. Она не может распространяться в организме и убегать от клеток иммунной системы, она не может пустить в ход свой ядовитый шприц. Теперь ее можно брать голыми руками. С такой безвольной и неподвижной мишенью макрофаги организма справляются легко.
А главное — это вещество не вызывает устойчивость у бактерий, то есть никакие резистентные штаммы не появляются. И, что тоже очень важно, не наносит вреда полезным микроорганизмам.
Поскольку вещество было совершенно новым, а механизм его действия на бактерии — оригинальным и необычным, эксперты особенно внимательно и придирчиво рассматривали результаты исследований фтортиазинона. Однако новый препарат не подвел. Доклинические испытания на животных показали, что ученые создали антибактериальный препарат широкого спектра действия, который обездвиживает и обезоруживает вредные бактерии и при этом не вызывает у них устойчивости. А токсичность очень низкая, ЛД50 меньше 5 г на килограмм.
В 2017 году в рамках государственного задания от Минздрава РФ начались клинические испытания. Они завершились в конце января этого года. В них участвовали 777 пациентов в 17 медицинских центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Ростова-на-Дону, Перми, Ярославля, Оренбурга.
Это были пациенты с тяжелыми и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, которые как раз и лечат антибактериальными препаратами. Проблема в том, что после стандартного лечения этого заболевания антибиотиками, спустя два-три месяца, инфекция возвращается, потому ее и называют рецидивирующей. А вместе с ней — высокая температура, болевой синдром и прочее. Пациент вновь вынужден ложиться в больницу. Конца и края этому процессу не было видно.
Пациентам, попавшим в экспериментальную группу клинических испытаний, повезло. Прием фтортиазинона в таблетках вылечил 75% участников. А еще через два-три месяца после окончания лечения и выписки рецидив возник всего лишь у 2–3% участников. И никакой развивающейся резистентности у бактерий. В общем — великолепный результат.
Ученые из Центра Гамалеи создали действительно антибактериальное средство нового поколения, не имеющее аналогов в мире, с необычным механизмом действия. Стратегия, которую использовали создатели препарата, оказалась верной и плодотворной.
Сейчас создатели нового препарата готовят документы для государственной регистрации, чтобы он стал доступен врачам.
Как видите, требуется не меньше 12–14 лет, чтобы родилось новое лекарство и появилось на рынке. И это при благоприятном стечении обстоятельств.
Возможно, со временем патогенные бактерии придумают, как противостоять фтортиазинону — ведь научились они защищаться от того же пенициллина. Но надо признать, что в истории с развитием устойчивости к антибиотикам заметную роль сыграли мы с вами, потому что начали злоупотреблять этими лекарствами и заниматься самолечением.
Наверняка среди вас и ваших знакомых есть те, кто сам назначал себе антибиотики во время простуды, гриппа или бронхита. Хотя эти вирусные заболевания антибиотики не лечат. А тут еще и продавали их без рецептов. Так что не надо чуть что хвататься за антибиотик. И тогда, возможно, у новых антибиотиков появится шанс задержаться в практической медицине подольше.
А я поздравляю Наилю Ахатовну Зигангирову и ее коллег с прекрасной работой, красивым открытием и большим успехом. Это то, что сегодня так необходимо не только нашей стране, но и всему миру.
Введение
В НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи было разработано новое антибактериальное средство фтортиазинон (ФТ). Оно является ингибитором АТФазы системы секреции третьего типа, которая встречается у многих грамотрицательных бактерий. Доклинические исследования ФТ показали его терапевтическую активность против Actinetobacter baumanii [1], Salmonella enterica [2, 3] и Pseudomonas aeruginosa [4]. При этом важным этапом при разработке новых лекарственных средств является оценка фармакокинетики (ФК). Знание ФК параметров вещества позволяет оценить выбор лекарственной формы, распределение по органам, интенсивность проникновения препарата в ткани и охарактеризовать пути его элиминации – все это необходимо для прогнозирования действия фармакологического средства у человека [5]. Поэтому была разработана ВЭЖХ-МС/МС методика количественного определения ФТ, которая была применена для доклинического исследования ФК и тканевой доступности ФТ у мышей.
Объекты и методы исследования
1. Лабораторные животные
В эксперименте были использованы мыши (самцы) линии DBA, массой 24-26 г. Все манипуляции с животными были проведены с разрешением этического комитета в ФГБУ «НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» в соответствии с правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных. Животные получали препарат посредством принудительного выпаивания через желудочный зонд в виде суспензии вещества в воде в дозе 400 мг/кг по действующему веществу. Изучение процессов распределения препарата ФТ проводили в цельной крови, печени, почках и легких через 0,0; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0; 12,0; и 24,0 ч после дачи препарата.
2. Реагенты и материалы
В качестве подвижной фазы А был использован 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, в качестве подвижной фазы Б – ацетонитрил. Для приготовления калибровочных стандартов и образцов контроля качества была использована субстанция ФТ (4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид), в качестве внутреннего стандарта была использована субстанция CL-130 (4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-трифторфенил)-карбоксамид), предоставленные ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи».
Рабочий раствор ФТ был получен растворением субстанции в ацетонитриле и последующим разбавлением его ацетонитрилом для получения раствора с концентрацией 10 мкг/мл. Далее рабочий раствор был использован для получения 10 уровней калибровочных стандартов с концентрациями 0,1; 1,0; 5,0; 10,0; 50,0; 100,0; 200,0; 300,0. Аналогично был приготовлен рабочий раствор ФТ для образцов контроля качества, который был использован для получения 3 образцов контроля с концентрациями 0,3; 150,0 и 250,0 нг/мл.
Внутренний стандарт CL-130 был приготовлен растворением точной навески в метаноле для получения раствора с концентрацией 100 мкг/мл, затем полученный раствор был разбавлен ацетонитрилом для получения рабочего раствора внутреннего стандарта с концентрацией 1000 нг/мл.
3. Пробоподготовка
В пластиковую пробирку помещали 10 мкл рабочего раствора внутреннего стандарта, 100 мкл анализируемого биобъекта (гомогенат органа или цельная кровь), 400 мкл ацетонитрила и перемешивали. Далее пробу центрифугировали и отбирали надосадочную жидкость для дальнейшего упаривания досуха. Сухой остаток перерастворяли в 100 мкл ацетонитрила и переносили в микровиалы для последующего хромато-масс-спектрометрического анализа.
4. Хромато-масс-спектрометрический анализ
Для анализа был использован жидкостной хроматограф Agilent 1290 Infinity, объединенный с масс-спектрометрическим детектором Agilent 6470 (Agilent Corporation, США). Была использована аналитическая колонка Acquity UPLC BEH C18 (2,1 × 50 мм; 1,7 мкм) фирмы Waters Corporation, США. Температура колонки – 40 °C, скорость потока подвижной фазы – 0,3 мл/мин, градиент – 0,1 мин (10% B); 3,0 мин (55% B); 4,1 мин (90% B); 5,1 мин (10% B). Объем вводимой пробы – 3 мкл, общее время анализа – 7,0 мин. Масс-спектрометрический анализ был проведен в электроспрее в положительной области в режиме мониторинга множественных реакций.
5. Количественное определение ФТ
Исходные хромато-масс-спектрометрические данные были обработаны при помощи программного комплекса Masshunter (Agilent Corporation, США). Математическая обработка была проведена при помощи программы «Excel 2013», основные ФК параметры были рассчитаны при помощи программы «PKSolver». Статистическая обработка результатов отсутствует, поскольку на каждую временную точку было использовано по 5 животных, и ФК кривая построена по усредненным концентрациям.
Результаты и обсуждение
Была разработана высокочувствительная методика количественного определения нового антибактериального средства ФТ, которая была использована для проведения доклинического исследования препарата в цельной крови и гомогенатах органов мышей. Было установлено, что ФТ определялся в биообразцах в течение 24 часов. Кинетика препарата в крови носит ярко выраженный двухфазный характер. В крови время достижения первого пика концентрации (Cmax1 = 1,82 нг/мл) составило 1,0 ч. Далее концентрация падает и достигает своего второго максимального по значению пика (Cmax2 = 2.93 нг/мл) через 4,0 ч после дачи препарата. Расчет ФК параметров показал, что в крови площадь под фармакокинетической кривой AUC0→t составила 21,5 нг/мл×ч, скорость всасывания (Cmax/AUC0→t) составила 0,137 ч-1, период полувыведения ФТ – 8,67 ч, среднее время удерживания вещества в организме (MRT) равно 7,9 ч. Полученные данные указывают на медленное всасывание и длительное нахождение ФТ в организме.
В печени и почках, как и в крови, наблюдается двухфазный характер кинетики препарата. В легких кинетика препарата однофазная. Абсолютные значения тканевой доступности (AUC0→tоргана/AUC0→tкрови) увеличиваются в ряду: легкие – почки – печень. При этом, показатели периода полувыведения и среднего времени удержания в легких достигают наибольших значений. Это может свидетельствовать о том, что препарат накапливается в данном органе.
Наблюдаемая двухфазная кинетика ФТ в крови и некоторых органах (печень, почки) в литературе носит название «феномен двух пиков» и описана для ряда соединений [6, 7]. Существует несколько объяснений такого явления, в частности, описано влияние кишечно-печеночной циркуляции на фармакокинетику лекарственных средств [8]. Таким образом, препарат может циклично подвергаться реабсорбции с желчными кислотами, что может объяснить наличие двух пиковых значений концентрации. Также в пользу этого довода говорят те факты, что площадь под фармакокинетической кривой в печени максимальна среди других исследованных органов, а период полувыведения – минимальный.
Заключение
Была разработана высокочувствительная методика количественного определения нового антибактериального средства ФТ, которая была использована для проведения доклинического исследования препарата у мышей. Было выявлено, что исследуемый препарат медленно всасывается и накапливается в организме, концентрируясь преимущественно в легких, что можно рассматривать как подходящие ФК свойства для препарата антибактериальной терапии против синегнойной палочки.
| Статус: | Завершено |
| Протокол № | 04-ФТ-2018 |
| Тип: | КИ |
| Фаза: | II |
| РКИ № | 389 от 3 августа 2018 г. |
| Начало: | 3 августа 2018 г. |
| Окончание: | 31 декабря 2023 г. |
| Пациентов: | 777 |
| Наименование протокола: | Многоцентровое, рандомизированное, слепое, плацебо- контролируемое исследование безопасности и эффективности препарата Фтортиазинон, таблетки 300 мг (ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России), в комбинации с препаратом Цефепим, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1 г., в сравнении с плацебо в комбинации с препаратом Цефепим, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1 г, при лечении пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызванными P. aeruginosa |
| Цель исследования: | Оценка безопасности и эффективности препарата Фтортиазинон у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей |
| Препарат(ы): | Фтортиазинон |
| Лекарственная форма: | Таблетки 300 мг |
| Разработчик: | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации (филиал «Медгамал» ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России) |
| Страна: | Российская Федерация |
| CRO: | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи»Министерства здравоохранения Российской Федерации (филиал «Медгамал» ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России), 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18, ~ |
| Терапевтические области: | Урология; |
Пафторн® (Paftorn) ОПИСАНИЕ
💊 Состав препарата Пафторн®
✅ Применение препарата Пафторн®
Описание активных компонентов препарата
Пафторн®
(Paftorn)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2023.04.14
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01EG02
(Эверолимус)
Лекарственные формы
| Пафторн® |
Таб. 2.5 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-007051 |
|
|
Таб. 5 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-007051 |
||
|
Таб. 10 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-007051 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Пафторн®
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые.
Вспомогательные вещества: маннитол, кросповидон, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые.
Вспомогательные вещества: маннитол, кросповидон, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (9) — пачки картонные.
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые.
Вспомогательные вещества: маннитол, кросповидон, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (9) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.
Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-BP1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF), во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящемуся к Ras-семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в т.ч. активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.
Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo,таким образом, реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли/
Активация mTOR сигнального пути — ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является путь PI3K/АКТ/mTOR, который активирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2.7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.
У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов — не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.
Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. Cmax изменяется пропорционально дозе в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг.
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и O-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.
T1/2 составляет около 30 ч. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Показания активных веществ препарата
Пафторн®
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь 1 раз/сут.
Доза зависит от показаний, возраста пациента, схемы лечения, сопутствующей терапии.
Побочное действие
Инфекции и инвазии: очень часто — часто — пневмония, инфекции мочевыводящих путей; нечасто — бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс; редко — миокардит вирусной этиологии; в единичных случаях — оппортунистические инфекции (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения; редко — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Психические нарушения: часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто — потеря вкусовой
чувствительности.
Со стороны органа зрения: часто — отек век; нечасто — конъюнктивит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации, лимфатический отек; нечасто — хроническая сердечная недостаточность, «приливы», тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких; редко — альвеолярное легочное кровотечение, легочная токсичность, альвеолит, носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — кровохарканье, легочная эмболия; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (в т.ч. афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгия), диарея, тошнота; часто — рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия, снижение массы тела.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь, кожный зуд; часто — сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; редко — ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия, почечная недостаточность; нечасто — учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — нерегулярный менструальный цикл; нечасто — аменорея.
Общие реакции: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто — повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто — некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.
Лабораторные данные: очень часто — снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание панцитопения), повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности АСТ, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина; дети и подростки до 18 лет, за исключением пациентов в возрасте до 3 лет с СЭГА; нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3 до 18 лет с СЭГА; беременность, период грудного вскармливания; одновременное применение эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-гликопротеина; одновременное применение эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и/или индукторами P-гликопротеина.
С осторожностью
При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами P-гликопротеина; у пациентов старше 18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) в случае, когда польза от применении данного средства превышает возможный риск; у пациентов до и после хирургических вмешательств; у пациентов во время или вскоре после проведения лучевой терапии
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Во время терапии эверолимусом и как минимум в течение 8 недель после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Не рекомендуется применять у пациентов до 18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.
При нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.
Применение при нарушениях функции почек
Коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Не показано лечение онкологических заболеваний у детей и подростков до 18 лет.
Не показано лечение детей и подростков до 18 лет с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.
Не показано лечение детей младше 3 лет с СЭГА эверолимусом в форме таблеток; для этой категории пациентов следует применять эверолимус в форме таблеток диспергируемых.
Не рекомендуется применять у пациентов до 18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы не требуется.
Особые указания
Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.
Пациента следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. У пациентов, имеющих только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), возможно продолжение лечения эверолимусом без изменения дозы. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение ГКС. Лечение эверолимусом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.
У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикоидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Пациента следует проинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении эверолимуса быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. У пациентов с инфекционными заболеваниями перед применением эверолимуса следует провести надлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии эверолимусом.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию эверолимусом следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.
В случае одновременного лечения ГКС или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
В случае возникновения стоматита рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), т.к. они могут усугубить состояние. Не следует применять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.
Необходимо контролировать функцию почек во время терапии эверолимусом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска.
До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая измерение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.
До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить у пациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующие гипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения эверолимусом.
До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормы рекомендуется применять соответствующие средства терапии.
Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения.
Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами. В случае применения эверолимуса у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.
Сообщалось о тяжелых реакциях на лучевую терапию (включая лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи) при применении эверолимуса во время или вскоре после проведения лучевой терапии. Необходимо проявлять осторожность у данной категории пациентов. Сообщалось о местной воспалительной реакции в ранее облученной области у пациентов, принимавших эверолимус после предшествующей лучевой терапии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования влияния эверолимуса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема эверолимуса (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Лекарственное взаимодействие
На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmax на 58% и AUC — на 63% (данная комбинация не рекомендуется).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).
У пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.
Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Применяют внутрь после еды.
Для взрослых разовая доза в начале лечения составляет 5 мг трифлуоперазина (1 таблетка). Затем ее постепенно увеличивают на 5 мг (1 таблетка) на прием, до суточной дозы 40-80 мг. Суточную дозу делят на 2-4 приема. После достижения терапевтического эффекта оптимальные дозы назначают в течение 1-3 месяцев, а потом медленно уменьшают до 5-20 мг в сутки. Последние дозы применяют в дальнейшем как поддерживающие. Максимальная суточная доза для взрослых – 80 мг трифлуоперазина. Лечение препаратом должно быть строго индивидуализировано в зависимости от течения заболевания. Сроки лечения могут составлять 3-9 месяцев и более, в зависимости от эффективности терапии.
Побочные реакции
Со стороны центральной и периферической нервных систем: головная боль, головокружение, бессонница, нарушение терморегуляции, усталость, спутанность сознания, ригидность мышц, экстрапирамидные расстройства (дискинезии, акинето-ригидные явления, акатизия, гиперкинезы, тремор, вегетативные нарушения); в начале лечения – сонливость; при длительном приеме – поздняя дискинезия лицевых мышц; редко – злокачественный нейролептический синдром.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения, ретинопатия, помутнение хрусталика и роговицы.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, запор, атония толстой кишки, тризм, протрузия языка; в начале лечения – сухость во рту, анорексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – холестатическая желтуха.
Со стороны эндокринной системы и метаболические нарушения: гипо- или гипергликемия, глюкозурия, гиперпролактинемия, гинекомастия, повышение аппетита, увеличение массы тела; редко – нарушения менструального цикла (олигоменорея, дисменорея, аменорея), галакторея.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения – тахикардия, умеренно выраженная ортостатическая гипотензия; редко – нарушение ритма сердца, изменения электрокардиограммы (удлинение интервала QT, сглаживание зубца Т).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, анемия (гемолитическая, апластическая), эозинофилия; редко – лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитопения, панцитопения.
Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, нарушение мочеиспускания, снижение потенции, нарушение эякуляции, приапизм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: фотодермия, покраснение кожи, пигментация кожи, эксфолиативный дерматит.
Аллергические реакции: редко – кожная сыпь, крапивница, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.
Влияние на результаты лабораторных исследований: ложноположительные тесты на беременность, фенилкетонурию.
Другие: мышечная слабость, отеки. Трифлуоперазин, как и другие антипсихотические препраты, повышает риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен.
Передозировка
Симптомы: передозировка проявляется дискинезией, дизартрией, сонливостью и ступором, экстрапирамидными нарушениями, непроизвольными сокращениями мышц, артериальной гипотензией, сердечными аритмиями, судорогами, изменениями на ЭКГ, вегетативными расстройствами, сухостью во рту, кишечной непроходимостью. В тяжелых случаях возможна кома.
Лечение: снижение дозы или прекращение приема препарата; для устранения экстрапирамидных расстройств применяют антипаркинсонические средства (тропацин, циклодол); дискинезии (пароксизмальные судороги мышц шеи, языка, дна ротовой полости, окулогирные кризы) купируются кофеин-бензоатом натрия (2 мл 20% раствора подкожно) или аминазином (1-2 мл 2,5% раствора внутримышечно).
Применение в период беременности или кормления грудью
Применение препарата в период беременности противопоказано. У новорожденных, матери которых принимали препарат в период беременности, особенно в течение III триместра, существует высокий риск развития побочных явлений, включая экстрапирамидные расстройства (гипертония или гипотония, ажитация, тремор, сонливость, расстройство пищеварения, респираторный дистресс-синдром). Такие новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением врача.
При необходимости применения препарата в период лактации кормление грудью необходимо прекратить.
Дети
В данной лекарственной форме препарат не применяют у детей.
Особенности применения
При применении трифлуоперазина следует соблюдать особые меры предосторожности. В период лечения трифлуоперазином, особенно при длительном применении, пациент должен находиться под регулярным и тщательным наблюдением врача с повышенным вниманием к проявлению симптомов поздней дискинезии, патологическим изменениям картины крови, нарушению функции печени, проводимости миокарда, а также к изменениям со стороны органов зрения. При первых клинических симптомах поздней дискинезии и злокачественного нейролептического синдрома прием препарата должен быть прекращен.
С особой осторожностью препарат назначают пожилым пациентам (начальная доза должна быть снижена), пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в частности, при артериальной гипотензии, стенокардии, аритмии, наличии пролонгации интервала QT в анамнезе). У пациентов пожилого возраста выше риск развития ортостатической гипотензии и экстрапирамидных побочных эффектов. При учащении приступов стенокардии прием препарата следует прекратить.
Данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о повышении в 3 раза частоты цереброваскулярных побочных реакций, а также риска смерти у пожилых пациентов с деменцией на фоне лечения антипсихотическими препаратами. Причина повышения этого риска в настоящее время не установлена, поэтому трифлуоперазин следует назначать с особой осторожностью пациентам с риском развития инсульта. У пациентов с болезнью Паркинсона на фоне приема трифлуоперазина снижается эффективность леводопы с усилением выраженности симптомов паркинсонизма. У пациентов с эпилепсией трифлуоперазин может снижать судорожный порог, что следует учитывать при назначении противоэпилептической терапии.
Не рекомендуется назначать одновременно с трифлуоперазином рентгенконтрастное средство метризамид.
Если потенциальная польза от лечения не превышает риск, трифлуоперазин не следует назначать пациентам, у которых ранее на фоне лечения фенотиазинами регистрировали депрессию костного мозга или гепатит.
При назначении препарата пациентам с закрытоугольной глаукомой, миастенией, гиперплазией предстательной железы следует учитывать, что препарат обладает минимальной антихолинергической активностью.
Противорвотное действие трифлуоперазина может препятствовать диагностике и лечению опухолей головного мозга, синдрома Рейе и других органических заболеваний.
В клинических исследованиях на фоне антипсихотической терапии зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, возможно, развившейся в результате приобретенных факторов риска. Поэтому до принятия решения о целесообразности лечения трифлуоперазином у пациента следует определить наличие всех факторов риска развития венозных тромбоэмболий и принять профилактические меры.
При лечении препаратом следует избегать воздействия высокой температуры из-за возможного нарушения терморегуляции.
В период лечения препаратом следует исключить употребление алкоголя.
Резкое прекращение приема препарата, особенно в высоких дозах, может вызвать синдром «отмены» (тошноту, рвоту, бессонницу, нарушения при ходьбе), поэтому препарат следует отменять постепенно.
Вспомогательные вещества препарата содержат лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Способность влиять на быстроту реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
В период лечения препаратом пациенту следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, требующих повышенного внимания, быстроты психических и двигательных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
При одновременном применении:
с препаратами, угнетающими центральную нервную систему (средства для наркоза, опиоидные анальгетики, барбитураты, анксиолитики, этанол и этанолсодержащие препараты) – возможно усиление депрессии центральной нервной системы и угнетение дыхания;
с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами моноаминооксидазы – возможно увеличение риска злокачественного нейролептического синдрома;
с противосудорожными препаратами – возможно понижение судорожного порога;
с препаратами для лечения гипертиреоза – повышается риск развития агранулоцитоза;
с препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции, – возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений;
с антигипертензивными препаратами – возможна ортостатическая гипотензия;
с прохлорперазином – возможна длительная потеря сознания;
с адреналином – возможно искажение эффекта последнего, что приводит к дальнейшему снижению артериального давления;
с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, – возможно повышение риска вентрикулярной аритмии;
с бромокриптином – фенотиазины подавляют способность бромокриптина снижать концентрацию пролактина в сыворотке крови;
с леводопой – снижение эффективность леводопы с усилением выраженности симптомов паркинсонизма.
Трифлуоперазин повышает скорость выведения лития почками, препараты лития снижают всасывание в желудочно-кишечном тракте. При одновременном применении повышается нейротоксичность и развитие тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов.
Препарат может ослаблять сосудосуживающий эффект эфедрина, усиливать антихолинергические эффекты других препаратов, подавлять действие амфетаминов, клонидина, гуанетидина, снижать эффекты пероральных антикоагулянтов.
Лекарственные средства, вызывающие электролитный дисбаланс, в том числе антациды, содержащие алюминий и магний, и антипаркинсонические средства, нарушают всасывание трифлуоперазина. Не следует применять трифлуоперазин одновременно с дефероксамином.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Трифтазин-Здоровье – препарат группы нейролептиков, содержит действующее вещество трифлуоперазин – одно из наиболее активных антипсихотических средств.
Трифлуоперазин блокирует дофаминовые рецепторы в центральной нервной системе. Проявляет выраженное действие на продуктивную психотическую симптоматику (галлюцинации, бред). Антипсихотическое действие препарата сочетается с определенным стимулирующим эффектом. Препарат имеет также противорвотное и выраженное каталептическое действие.
Проявляет антисеротониновый, гипотермический и гибернирующий эффекты, вызывает гиперпролактинемию. Антихолинергический и адренолитический эффекты, гипотензивное и седативное действие выражены слабо. Не вызывает скованности и общей слабости.
Фармакокинетика
Степень абсорбции трифлуоперазина достаточно высокая, связывание с белками плазмы крови достигает 95-99%, имеет место эффект первого прохождения через печень, биодоступность – 35%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 2-4 часа. Проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает в грудное молоко. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Экскретируется преимущественно почками, а также с желчью.
Фармацевтические характеристики
Основные физико-химические свойства
Таблетки, покрытые оболочкой, от светло-синего до синего цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На поперечном разрезе видны два слоя.