Фторурацил химиотерапия инструкция по применению

Фторурацил — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004943

Торговое наименование препарата

Фторурацил

Международное непатентованное наименование

Фторурацил

Лекарственная форма

раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения

Состав

На 1 мл:

действующее вещество: фторурацил 50,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид около 13,7 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антиметаболит

Код АТХ

L01BC02

Фармакодинамика:

Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое средство), антиметаболит урацила. Является пролекарством, механизм действия которого связан с превращением в клетках в активные метаболиты: фторуридинмонофосфат, являющийся конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза тимидинфосфата и нуклеиновых кислот, фторуридинфосфата, встраивающегося в РНК блокируя ее функцию и фтордезоксиуридинтрифосфата, который встраивается в ДНК и вызывает разрывы ее цепей. За счет указанных эффектов Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление раковых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Фармакокинетика:

После внутривенного или внутриартериального введения препарат биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками крови составляет около 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга.

Метаболизируется в основном в печени.

Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 7-20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% — через дыхательные пути в форме СО₂, незначительное количество выделяется с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Показания:

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;

— комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) (бривудин, соривудин);

— беременность и период лактации;

— выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение;

— стоматит, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), псевдомембранозный энтероколит;

— тяжелые инфекции (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа); выраженное — нарушение функции почек; ослабленные пациенты;

— послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства;

— детский возраст (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью:

С осторожностью назначают препарат больным с почечной и/или печеночной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, при ранее проводившейся интенсивной терапии или химиотерапии.

Беременность и лактация:

Фторурацил противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании фторурацила.

Фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека.

Способ применения и дозы:

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят внутривенно струйной или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

— 500 мг/м² или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами — 4 недели;

— 600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;

— 600 мг/м² в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;

— 1 г/м²/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥ 0,1%, <1%); редко (≥ 0,01%, <0,1%): очень редко (<0,01%).

Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь, дерматит, крапивница, бронхоспазм; редко — анафилактический шок.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, миелосупрессия, в основном дозолимитирующая; редко — тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное снижение падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения. Очень редко — панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто — иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко — генерализованные аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко — анорексия, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в т.ч. стоматит, фарингит, эзофагит, проктит); часто — диарея, изжога, изменение вкуса; нечасто — обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени, холецистит, мукозит; очень редко — повреждение клеток печени, летальный некроз печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ишемические изменения на ЭКГ, дилатационная кардиомиопатия; редко — боли в области сердца, аритмии, снижение артериального давления, миокардит; очень редко — инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок, нарушение периферического церебрального кровообращения, синдром Рейно, остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны нервной системы: часто — транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, нарушение чувствительности, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль, дезориентация, астения; нечасто — вертиго; очень редко — лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушения речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (после применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином).

Эндокринные нарушения: частота неизвестна — повышение в крови концентрации общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3), без повышения содержания свободного тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны органов чувств: редко — блефарит, конъюктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза слезных протоков, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), диплопия, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз, выворот века.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция (обратимая); нечасто — гиперпигментация кожи, депигментация в виде полос вблизи вен, сухость и трещины кожи, эритема и зуд кожных покровов, телеангиэктазии, фотосенсибилизация; редко — изменение ногтей (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, припухлости и шелушения), схождение ногтевых пластинок (редко).

Прочие: нечасто — слабость, тромбофлебит в месте введения, тромбоэмболия; редко — лихорадка, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, развитие вторичных инфекций, сепсис.

Передозировка:

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение: симптоматическое. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, необходимо контролировать электролитный баланс. Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Взаимодействие:

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила, выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение возникало при применении 600 мг/м² фторурацила в комбинации с калия фолинатом.

При комбинированной терапии с другими препаратами, угнетающими, функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.

При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемалитико-уремического синдрома.

Одновременное использование антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, может повышать антикоагулянтный эффект.

Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов.

Левамизол значительно увеличивает степень гепатотоксичности фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксичекий эффект последних.

При одновременном применении фторурацила с фенитоином повышается токсичность последнего.

Одновременное применение фторурацила с лекарственными препаратами, подавляющими фермент дегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (оривудин, соривудин) значительно усиливает токсичность фторурацила должен составлять не менее 4-х недель.

При одновременном приеме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу.

Фторурацил не следует применять после совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфаниламидами.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме, тем самым повышая его токсические эффекты.

У пациентов с раком молочной железы, получавших терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность последней.

В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможно интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 месяцев до 1 года.

При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта.

При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении бирирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Особые указания:

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Лечение препаратом Фторурацил должно проводиться под наблюдением врача-онколога, имеющих опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек.

Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

При применении фторурацила возможно появление признаков кардиотоксичности. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, испытывающих боль в груди во время лечения или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.

При совместном применении с пероральными антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать свертываемость крови, протромбиновый индекс.

При адекватно подобранной терапии препаратом Фторурацил обычно развивается лейкопения. Минимальное количество обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии.

В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность «печеночных» трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.

Вследствие риска повышения токсических эффектов фторурацила при совместном применении с лекарственными препаратами, ингибирующими фермент дигидропиримидин дигидрогеназу (бривудин, соривудин), перед применением препарата необходим перерыв, не менее 4-х недель, для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов.

В период применения препарата противопоказано введение живых вакцин; следует также избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая, что при применении препарата Фторурацил у больных могут развиться тошнота, рвота, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения и другие симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения рекомендуется воздержаться.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения, 50 мг/мл.

Упаковка:

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл в стеклянные флаконы из темного стекла типа I (EP/USP), герметично укупоренные бромбутиловыми пробками, и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off».

На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 5 или 50 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд» (АО «Фармасинтез-Норд»), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез-Норд»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

5-Фторурацил

МНН: Фторурацил

Производитель: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№005148

Информация о регистрации в РК:
04.06.2012 — 04.06.2017

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

5-Фторурацил
“Эбеве”

Международное непатентованное название

Фторурацил

Лекарственная форма

Концентрат
для приготовления раствора для инфузий, 250 мг/5мл,

500
мг/10мл

Состав

1
мл раствора содержит

активное
вещество – 5-
фторурацил
50мг,

вспомогательные
вещества:
натрия
гидроксид, вода для
инъекций.

Описание

Прозрачный
бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые
препараты. Пиримидиновые аналоги.

Код
АТС L01BC02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После
внутривенного введения препарат быстро биотрансформируется и
распределяется в опухолевых тканях, слизистой оболочке кишечника,
костном мозге, печени и других тканях. Легко проникает через
гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и
ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с
образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила
зависит от вводимой дозы, и составляет 8-22 минуты. Около 20%
препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов
(90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% —
через дыхательные пути в форме СО2,
незначительное количество выделяется с желчью.

Фармакодинамика

Фторурацил
— антиметаболит урацила. Механизм действия обусловлен
превращением препарата в тканях в активный метаболит
фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором
фермента тимидилатсинтетазы, принимающего участие в синтезе
нуклеиновых кислот. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает
образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление опухолевых
клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Показания к применению

5-
Фторурацил «Эбеве» применяется в качестве
моно-
или комбинированной с другими цитостатиками терапии при таких
злокачественных опухолях, как

—
рак молочной железы

—
колоректальный
рак (рак
толстой и прямой кишки)

Также
терапевтическая активность наблюдалась у пациентов с раком желудка,
раком головы и шеи и карциномой поджелудочной железы

Способ применения и дозы

Выбор
надлежащей дозировки и схемы лечения будет определяться

состоянием
больного, типом рака, подлежащего лечению, и видом терапии, т.е.
назначается ли 5-фторурацил в форме монотерапии или в комбинации с

другим
лекарственным средством.

Лечение
следует начинать в условиях стационара, и суммарная суточная доза

не
должна превышать 1 грамм.

Рекомендуется
ежедневно контролировать уровень тромбоцитов и лейкоцитов.

При
снижении содержания тромбоцитов ниже 100 000/мм3
или содержания

лейкоцитов
ниже 3000/м3,
лечение следует отменить.

Принято
рассчитывать дозу в соответствии с фактическим весом больного, за

исключением
тех случаев, когда имеет место ожирение, отеки или другие

формы
патологической задержки жидкости в организме, например, асцит.

В
вышеперечисленных случаях при расчетах используют величину

идеального
веса пациента.

5-
Фторурацил «Эбеве» назначают
посредством внутривенной инъекции,

внутривенной
или внутриартериальной инфузии.

Ниже
представлены ориентировочные дозировки:

Колоректальный
рак
(рак толстой и прямой кишки):

Лечение
начинают в форме инфузии или инъекции, причем первый способ
назначения предпочтительнее в связи с меньшей токсичностью.
Внутривенная
инфузия:

Суточную
дозу 5-
Фторурацил «Эбеве»,
составляющую 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2),
но не более 1 г для каждой инфузии, разводят в 300-500 мл 5%
раствора глюкозы или в 300-500 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия и
вводят посредством 4-часовой инфузии.

Такую
дозу назначают в течение нескольких дней подряд до возникновения
признаков токсичности, или пока суммарная доза не достигнет 12-15 г.
Некоторым пациентам назначали дозы до 30 г при максимальной суточной
дозе не выше 1 г.

Лечение
следует продолжать только после устранения гематологической или
желудочно-кишечной токсичности.

Другим
возможным вариантом является назначение 5-
Фторурацил «Эбеве» посредством
непрерывной 24-часовой инфузии.

Внутривенная
инъекция:

Возможно
назначение 5-
Фторурацил «Эбеве» посредством
внутривенной инъекции в дозе 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2),
которую выполняют ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии
признаков токсичности в дни 5, 7 и 9 пациенту может быть назначена
доза 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2).

В
качестве поддерживающего лечения 1 раз в неделю назначают дозу 5-10
мг/кг (200-400 мг/м2)
посредством внутривенной инъекции. В любом случае поддерживающее
лечение можно начинать только после исчезновения проявлений
токсичности.

Рак
молочной железы:

Для
лечения рака молочной железы 5-
Фторурацил «Эбеве» может
быть назначен в
составе
комбинированной терапии, например, совместно с метотрексатом и
циклофосфамидом,
либо совместно с доксорубицином и циклофосфамидом. При
лечении по данной схеме в 1-й и 8-й дни 28-дневного курса назначают
внутривенную инъекцию 5-фторурацил в дозе 10-15 мг/кг (400-600
мг/м2).

Другим
возможным вариантом является назначение 5-
Фторурацил «Эбеве» посредством
непрерывной 24-часовой инфузии в дозе 8,25 мг/кг (350 мг/м2).

Другие
способы назначения.

Внутриартериальная
инфузия 5-
Фторурацил «Эбеве» может
быть назначена в форме непрерывной 24-часовой внутриартериальной
инфузии; суточная доза при этом составляет 5-7,5 мг/кг (200-300
мг/м2).
В отдельных случаях для лечения первичной опухоли или метастазов
может быть назначена региональная инфузия.

Пациентам
с одним из перечисленных ниже состояний рекомендуется снизить
дозировку:

—
кахексия

—
тяжелая операция, проведенная в течение 30 предшествующих дней

—
угнетение костного мозга

—
нарушений функции печени или почек

Рекомендации
по дозировке 5-
Фторурацил «Эбеве» для
детей отсутствуют. Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Побочные действия

Очень
часто

—
лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Наиболее значительное
падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день
(вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения

—
тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, проктит, фарингит)

Часто

—
агранулоцитоз, анемия, панцитопения

—
преходящий обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются
атаксия, нистагм, спутанность сознания и экстрапирамидные
двигательные и кортикальные расстройства, которые обычно исчезают
после отмены 5- Фторурацила (нарушение речи, афазия, головная боль,
дезориентация, эйфория, судороги, периферическая нейропатия)

—
алопеция, которая является обратимой

Редко

—
лихорадка

—
аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок

—
фотосенсибилизация

—
сепсис

—
сонливость

—
раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение,
конъюнктивит, дакриостеноз (стеноз носо — слезного протока),
светобоязнь, катаракта, нарушение зрения, диплопия, блефарит,
эктропион (выворот века) неврит зрительного нерва, корковая слепота
(при высоких дозах)

—
боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда,
стенокардия, мозговая ишемия, тромбоэмболия, сердечная
недостаточность, внезапная сердечная смерть

—
васкулит, синдром Рейно

—
носовое кровотечение, пневмопатия (кашель, одышка) артериальная
гипотензия, тромбофлебит

—
язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения

—
нарушения сперматогенеза (азооспермия) и овуляции, аменорея

—
некроз носовых костей

—
нарушения функции печени

—
почечная недостаточность, гиперурикемия

—
слабость (обычно возникает сразу после введения и сохраняется в
течение 12- 36 часов)

—
иммуносупрессия, развитие вторичных инфекций

—
дерматит, сухость и трещины кожи, эрозии, эритема, сыпь, зуд,
телеангиэктазия, изменение ногтей (в т.ч. разрушение), синдром
ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и
стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания),
гиперпигментация кожи, экзантема

—
повышенная утомляемость

Очень
редко

—
увеличение протромбинового времени

—
лейкоэнцефалопатия, инфаркт головного мозга

—
кардиогенный шок

Противопоказания

—
повышенная чувствительность к 5-фторурацилу

—
угнетение костного мозга, в особенности после лучевой терапии или

лечения
другими противоопухолевыми лекарственными средствами

—
глубокие изменения в содержании клеток крови (число
лейкоцитов менее 5 тыс./мкл, тромбоцитов менее 100 тыс./мкл),
инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками

—
кровоизлияния

—
стоматиты, язвы в ротовой полости и язвы желудочно-кишечного тракта

—
тяжелая диарея

—
тяжелые нарушения функции печени или почек

—
острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или
бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа,
опоясывающий лишай)

—
выраженное истощение

—
повышение содержания билирубина в плазме выше 85 мкмоль/л

—
беременность, период лактации

Лекарственные взаимодействия

Кальция
фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.

При
применении в комбинации с другими цитостатиками и альфа-интерфероном
также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так
и токсичности фторурацила.

При
длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление
гемолитического уремического синдрома.

Фторурацил
не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном,
фенилбутазоном и сульфаниламидами.

Хлордиазепоксид,
дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность
5-фторурацила.

В
связи с тем, что при лечении фторурацилом возможно подавление
естественных защитных механизмов, вакцинацию живыми или
инактивированными вакцинами рекомендуется проводить спустя некоторое
время после окончания лечения фторурацилом, интервал варьирует от 3
мес. до 1 года.

При
одновременном приеме с соривудином отмечалось выраженная лейкопения,
в некоторых случаях, приводящая к летальному исходу.

Особые указания

5-
Фторурацил «Эбеве»
является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним
необходимо соблюдать осторожность.

При
появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо
прекратить до исчезновения этих симптомов.

Следует
соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся
воздействию высоких доз радиации на область малого таза или
получавших алкилирующие препараты.

В
период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов,
абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобин, активность
«печеночных» проб и уровень билирубина, осматривать
полость рта больного для выявления признаков стоматита (перед каждым
введением препарата).

При
развитии синдрома ладонно- подошвенной эритродизестезии возможно
назначение внутрь пиридоксина в дозе 100- 150 мг/сут. Больных с
развивающейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления
признаков инфекции.

Мужчинам
и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как
минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы
контрацепции.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять
автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Побочные
эффекты, обусловленные приемом фторурацила, могут отрицательно
повлиять на управление автотранспортным средством.

Передозировка

Симптомы:

Острые:
психотические реакции, сонливость, повышение эффективности
назначаемых седативных препаратов, повышение токсичности алкоголя.

При
необходимости седации могут быть назначены низкие дозы диазепама
внутривенно (например, начальная доза может составлять 5 мг);
одновременно следует контролировать функцию сердечно-сосудистой
системы и легких.

Хронические:
угнетение костного мозга до уровня агранулоцитоза и критической
тромбоцитопении, склонность к кровоизлияниям, язвенные поражения
желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Лечение:
специфический
антидот неизвестен. В профилактических целях могут/должны быть
назначены инфузии концентратов лейкоцитов или тромбоцитов. Следует
уделить внимание достаточной гидратации и диурезу; необходимо
устранять нарушение баланса электролитов. Как правило, гемодиализ не
требуется. Необходимо пристальное наблюдение за пациентом с целью как
можно более раннего выявления поздних осложнений со стороны системы
кроветворения и желудочно-кишечной системы. Дальнейшее лечение должно
быть симптоматическим.

Форма выпуска и упаковка

По
5 мл препарата помещают в ампулы бесцветного стекла или по 5 или 10
мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла, укупоренные
резиновыми пробками, обкатанные алюминиевыми колпачка­ми и
закрытые защитной тефлоновой крыш­кой.

По
5 ампул или по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в пачку из
картона.

Условия хранения

Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Не
замораживать!

Примечание:
В случае образования осадка под воздействием низких температур
раствор перед использованием следует нагреть до 60°С, энергично
встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
применять лекарственное средство по истечении срока годности,
указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

EBEWE
Pharma
Ges.m.b.H.
Nfg.KG

А
-4866 Унтерах, Австрия, Европа

Наименование
и страна владельца регистрационного удостоверения

EBEWE
Pharma
Ges.m.b.H.
Nfg.KG,
Австрия

Адрес
организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству продукции (товара)

Филиал
Новартис Фарма Сервисез АГ, в Республике Казахстан

Алматы
, ул. Жамакаева, 155 А,

Тел.:
(727) 258-12-91

Факс:
(727) 250- 64- 63

e-mal:
http://leknet.lek.si

023724871477977101_ru.doc	78.5 кб
181709511477978261_kz.doc	96 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, редко — тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, воспаление и или изъязвление слизистых оболочек ЖКТ (в т.ч. стоматит), диарея, кровотечение из ЖКТ, изжога и изменение вкуса, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: редко – мозжечковая атаксия, нарушение чувствительности, дезориентация, спутанность сознания, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль.

Со стороны органов чувств: раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков (10-25%), светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.

Со стороны репродуктивной системы: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (редко), гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, телеангиоэктазии, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Прочие: лихорадка (редко), тромбофлебит в месте введения, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, слабость, развитие вторичных инфекций.

Состав

1 флакон препарата содержит:

Действующее вещество: Фторурацил — 250 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 76,85 мг, вода для инъекций — до 5 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевые средства, антиметаболиты, аналоги пиримидинов.

Код АТХ: L01BC02

Фармакологическое свойства

Фармакодинамика

Фторурацил-ЛЭНС является антиметаболитом и, будучи антагонистом пиримидина, ингибирует деление клеток, препятствует синтезу ДНК. В исходном виде фторурацил не обладает противоопухолевой активностью; свою активность он приобретает в организме после ферментного превращения в фосфорилированные формы: 5-фторуридин и 5-фтордезоксирудин.

Фармакокинетика

После внутривенного введения фторурацил распределяется по всему организму и обнаруживается преимущественно в костном мозге, слизистой оболочке кишечника и опухолевой ткани (неоплазиях). В спинномозговой жидкости максимальная концентрация достигает через 1,5-2 часа и составляет около 50% от концентрации препарата в плазме крови. Фторурацил проходит через гематоэнцефалический барьер. Био доступность составляет около 80%. Объем распределения — 0,12 л/кг массы тела. Фторурацил претерпевает метаболические превращения в печени, сходные с метаболизмом урацила. Под действием ферментов фторурацил быстро превращается в активный метаболит — дш’идро-5-фторурацил, период полураспада которого значительно превышает таковой фторурацила. Кроме того, образуются нетоксичные продукты разложения — двуокись углерода и мочевина. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Выведение происходит главным образом через легкие в виде двуокиси углерода (60-80 %). В меньшей степени (около 7-20%) фторурацил выводится почками в неизменном виде, из них 90 % в течение первого часа. Почечный клиренс составляет около 170-180 мл/мин. У лиц со сниженной функцией почек вещество выводится медленнее.

Показания к применению

Фторурацил-ЛЭНС применяют в монотерапии или комбинированной терапии для лечения распространенного колоректального рака, распространенного рака желудка, распространенного рака поджелудочной железы, распространенного и /или метастатического рака молочной железы, распространенных злокачественных опухолей головы и шеи, распространенного рака шейки матки.

Способ применения и дозировка

Лечение следует проводить в условиях стационара под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Фторурацил применяют в моно- или комбинированной терапии. Поскольку режим дозирования и способ применения может значительно отличаться, следующие рекомендации носят исключительно ознакомительный характер. При выборе точной дозы необходимо руководствоваться терапевтическими протоколами, которые доказали свою эффективность в лечении конкретной болезни.

Начальная терапия при ежедневном применении:

Внутривенная инфузия: суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2) вводят в течение 4 ч — до появления побочных эффектов.

Внутривенная инъекция: дозу 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2) вводят путем медленной внутривенной инъекции (2-3 мин) ежедневно в течение 3 дней; при отсутствии признаков токсичности возможно введение 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2) на 5, 7 и 9-й дни.

Начальная терапия при еженедельном применении: 15 мг/кг (600 мг/м2) вводят медленно внутривенно один раз в неделю.

Поддерживающая терапия: вводят 5-10 мг/кг (200-400 мг/м2) внутривенно один раз в неделю после достижения ремиссии или устранения побочных эффектов и повторного повышения лейкоцитов от 3 000 до 4 000/мкл, тромбоцитов от 80 000 до 100 000/мкл. Максимальная суточная доза не должна превышает .

Приведенные дозы рассчитаны для нормальной массы тела пациента. При наличии ожирения, отека или асцита дозу необходимо пересчитать.

Длительность лечения зависит от типа карциномы и течения заболевания.

При комбинированном применении фторурацила с другими цитостатиками, которые имеют подобный профиль побочных эффектов, или с лучевой терапией дозу следует уменьшить соответственно. Фторурацил может также вводиться путем 24-часовой непрерывной инфузии.

Рекомендуется снизить дозу на 1/3 или 1/2 при наличии любого из перечисленных состояний: кахексия, перенесенная серьезная операция, миелосупрессия (лейкоциты <4 000/мкл, тромбоциты <100 000/мкл), нарушение функции печени или почек.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Фторурацил следует применять с осторожностью и при необходимости уменьшить дозу.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется, однако рекомендован тщательный контроль состояния таких пациентов.

Дети и подростки. Данных об эффективности и безопасности применения у данной категории пациентов недостаточно.

Способ применения

Препарат используется для внутривенного введения путем инъекции или инфузии, после разбавления. Перед введением препарат следует разбавить физиологическим раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Побочные действия

Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем:

Очень часто: миелосупрессия (один из ограничивающих дозу побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (от легкой до тяжелой степени), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, эпистаксис, панцитопения и иммуносупрессия.

Лейкопения наиболее выражена через 9-14 дней после применения препарата. Как правило, через 30 дней количество лейкоцитов нормализуется. Степень миелосупрессии зависит от способа введения (в/в струйная инъекция или в/в непрерывная инфузия) и дозы. Нейтропения имеет место после каждого терапевтического цикла внутривенной струйной инъекции в обычной дозе (максимальное снижение содержания нейтрофилов: с 9-го по 14-20-й день лечения; нормализация, как правило, начинается с 30-го дня).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень часто: иммуносупрессия с повышением частоты развития инфекции.

Редко: возможны генерализованные аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: увеличение содержания общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке без увеличения свободного Т4 и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто: гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы паркинсонизма, кортикоспинальные признаки, эйфория, сонливость.

Очень редко: лейкоэнцефалопатия с такими симптомами, как атаксия, речевые расстройства, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги или кома после инфузий высоких доз фторурацила или у пациентов с недостаточностью ДПД, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: повышенное слезотечение и стеноз слезных каналов, нечеткость зрения, нарушение глазной моторики, воспаление зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, воспаление век, вызванная рубцами эктропия, фиброз слезных желез.

Нарушения со стороны сердца:

Очень часто: изменения ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боли в грудной клетке как при стенокардии.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок.

Очень редко: остановка сердца, внезапная смерть вследствие сердечной недостаточности. Кардиотоксические эффекты развиваются главным образом во время или через несколько часов после первого цикла введения.

У пациентов с предшествующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией риск развития кардиотоксических побочных эффектов повышен.

ЭКГ часто имеет изменения, типичные для ишемии.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто: гипотензия.

Редко: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Нарушениясо сторртнл дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: желудочно-кишечные эффекты (потенциально угрожающие жизни), такие как воспаления слизистой оболочки (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, серозная диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: обезвоживание, сепсис, ульцерация и кровотечения в области желудочно-кишечного тракта, прогрессирование язвы.

Степень (I-IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального института исследования рака, США) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от дозы и способа введения. При введении путем непрерывной внутривенной инфузии стоматит является более вероятным, чем миелосупрессия, дозоограничивающим эффектом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей:

Нечасто: повреждение клеток печени.

Очень редко: некрозы печени (иногда со смертельным исходом), желчный склероз, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: алопеция, замедленное заживление ран, синдром «кисть-стопа», ассоциирующийся с покраснением, отеком, болью и шелушением кожи на ладонях и подошвах.

Нечасто: экзантемы, изменения кожи (сухость кожи, эрозии/трещины, эритема, зуд, макулопапулезная сыпь), дерматит, крапивница и светочувствительность, гиперпигментация кожи и поперечно-полосатая гиперпигментация или депигментация в участках прохождения вен, изменения ногтей (например, диффузная, субатрофическая, синяя пигментация, гиперпигментация, дистрофия ногтей, ониходистрофия), околоногтевой панариций, онихолизис.

Так называемый синдром «кисть-стопа», ассоциирующийся с покраснением, отеком, болью и шелушением кожи на ладонях и подошвах после непрерывной внутривенной инфузии развивается очень часто, а после внутривенной струйной инъекции — часто.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто: истощение, общая астения, повышенная утомляемость и снижение мотивации, лихорадка.

Противопоказания

Гиперчувствительность к фторурацилу или любому из вспомогательных веществ препарата,

миелосупрессия,

серьезные отклонения от нормы показателей крови,

кровотечение,

тяжелая почечная и (или) печеночная дисфункция,

острые, тяжелые инфекции (такие как опоясывающий лишай, ветряная оспа),

стоматит,

изъязвления полости рта и желудочно-кишечного тракта,

псевдомембранозный энтероколит,

общее тяжелое состояние,

беременность, лактация.

Фторурацил нельзя применять в сочетании с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются мощными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающей фторурацил.

У пациентов с недостаточностью ДПД обычные дозы фторурацила провоцируют усиление побочных эффектов. В случае развития серьезных нежелательных эффектов может быть показан мониторинг активности ДПД. У пациентов с недостаточностью ДПД фторурацил применять нельзя.

Передозировка

Симптомы передозировки

Признаки и симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, острое воспаление слизистых оболочек, тяжелый мукозит, изъязвление и кровоизлияние в желудочно-кишечном тракте, миелосупрессию (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Острые симптомы:

Психические реакции, сонливость, повышенный эффект седативных лекарственных средств, повышенная алкогольная токсичность. При необходимости приема седативного препарата можно принимать диазепам в малых дозах (начиная с 5 мг) под контролем врача (контролируя пульс и дыхание).

Хронические симптомы:

Миелосупрессия вплоть до критического агранулоцитоза и тромбоцитопении, предрасположенность к кровотечениям, ульцерация (изъязвления) и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, диарея, выпадение волос.

Лечение интоксикации

Специфический антидот отсутствует. При развитии симптомов интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Необходимо начать симптоматическую терапию. Благоприятный эффект может быть при форсированном диурезе для выравнивания водно-солевого обмена. В целом гемодиализ не требуется. Необходимо тщательное наблюдение, чтобы вовремя установить гематологические и гастроинтестинальные осложнения.

Выраженная миелосупрессия подлежит лечению в стационаре, которое включает (при необходимости) восполнение недостающих компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться перевод пациента в асептическую палату.

При передозировке следует контролировать функцию кроветворения в течение не менее 4 недель.

Если при возникновении кардиальных побочных эффектов, необходимо продолжение терапии фторурацилом, то для предотвращения спазма коронарных артерий рекомендуется прием сосудорасширяющих средств.

Меры предосторожности

До и во время терапии фторурацилом рекомендованы следующие обследования и анализы:

ежедневный осмотр полости рта и глотки на предмет выявления изменений слизистых оболочек,

развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением количества тромбоцитов перед каждым введением фторурацила и каждые 2-3 дня в начале лечения,

водно-электролитный баланс на регулярной основе,

показатели печеночных проб на регулярной основе,

определение уровня мочевой кислоты,

исследование стула на скрытую кровь.

Необходимо немедленно прекратить лечение при наличии следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, воспаление слизистой оболочки, тяжелая диарея, тяжелая рвота, язвы, кровотечения), лейкоциты <3 000 мкл, тромбоциты <80 000 мкл, центральные (включая расстройство координации движений и тремор) и со стороны сердца. Лечение можно продолжить после исчезновения побочных эффектов, и если позволяет общее состояние пациента. В целом следует отказаться от возобновления терапии при острых гастроинтестинальных, кардиальных или неврологических симптомах токсичности.

При применении фторурацила одновременно с пероральными антикоагулянтами необходим тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Фтогрурацил может вызывать кардиотоксичность. У пациентов с болью в груди во время лечения и у пациентов с болезнью сердца в анамнезе следует применять фторурацил с осторожностью.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза, получавшим алкилирующие препараты, с обширными метастазами в кости и печени, пациентам с кахексией.

В комбинации с метотрексатом для достижения оптимального эффекта метотрексат вводят за 24 часа до фторурацила (не наоборот!).

При терапии фторурацилом не следует осуществлять прививки живыми вакцинами в связи с возможностью занесения серьёзных и смертельных инфекций. Необходимо избегать любого контакта с вакцинами против полиомиелита. Следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Фермент ДПД играет важную роль в разложении фторурацилаю Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут приводить к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и вследствие этого увеличивать токсичность. Поэтому промежуток между применением фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии с применением фторурацила. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим фторурацил, должны быть приняты эффективные меры, направленные на снижение токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры по предотвращению системных инфекций и обезвоживания.

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД по любой причине (в том числе, в связи с приемом ингибиторов дигидропиримидин дегидрогеназы, например, таких как энилуроцил или противовирусного препарата соривудин) особенно подвержены риску развития серьезных или стойких побочных эффектов во время терапии фторурацилом. Поэтому с изначально желательно определить уровень активности ДПД. Пациентам с дефицитом ДПД не следует вводить фторурацил.

Из-за возможной анафилактической реакции следует соблюдать осторожность и прибегать к профилактическим мерам перед введением фторурацила.

Фторурацил может проявлять мутагенность. Поэтому мужчинам во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции; в связи с возможным необратимым бесплодием вследствие терапии, им рекомендуется до начала лечения обратиться за консультацией по возможности консервации спермы. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции. После лечения рекомендуется генетическое консультирование.

При повреждении стенок кишечника требуется симптоматическое лечение, в зависимости от степени тяжести, например, пополнение запасов жидкости в организме. Легкую диарею можно купировать применением противодиарейных средств, однако при умеренной или тяжелой диарее их применение не является достаточным.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Приведенные ниже данные также относятся к недавно применявшимся лекарственным средствам.

Все лечебные мероприятия, отягчающие физическое состояние пациента или отрицательно влияющие на миелоидные функции (например, применение других цитостатиков), могут усиливать токсичность фторурацила.

Фторурацил может усиливать кожную токсичность лучевой терапии.

Фермент ДПД играет важную роль в разложении фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут приводить к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и вследствие этого увеличивать токсичность. Поэтому промежуток между применением фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии с применением фторурацила.

Кальция фолинат усиливает эффект фторурацила. Вследствие данного взаимодействия может развиваться серьезная, а в ряде случаев и смертельная диарея, особенно при внутривенном струйном введении фторурацила в дозе 600 мг/м2 площади тела один раз в неделю в сочетании с кальция фолианатом.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерфероны могут повышать уровень фторурацила в плазме крови. При этом токсичность фторурацила может увеличиваться.

У женщин, получающих тиазидные диуретики в сочетании с циклофосфамидом, метотрексатом или фторурацилом, возможно выраженное снижение количества гранулоцитов.

Одновременно применение фторурацила и варфарина может привести к продлению протромбинового времени, поэтому следует проводит регулярный контроль данного показателя. В единичных случаях у пациентов, получавших варфарин в сочетании с фторурацилом (отдельно или в комбинации с левамизолом), наблюдалось снижение протромбинового индекса.

Во время лечения фторурацилом и левамизолом часто наблюдаются гепатотоксические эффекты (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).

У пациентов с карциномой молочной железы, получающих комбинированную терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом или тамоксифеном, повышается риск возникновения тромбоэмболических осложнений.

В случае сочетанного применения винорелбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиваться тяжелый мукозит с летальным исходом.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазопоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

При длительном совместном применении фторурауила с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома. При совместном применении фторурацила с другими препаратами для проведения химиотерапии (митомицин С или цисплатин) очень редко сообщалось о случаях ишемического инсульта.

При определении содержания билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче возможны завешенные или ложноположительные результаты.

В случае применения фторурацила одновременно с фенитоином возможно повышение уровня фенитоина в плазме, приводящее к появлению симптомов интоксикации фенитоином. Пациенты должны регулярно проходить обследование в связи с возможным повышением уровнем фенитоина в плазме крови.

Общие замечания

Цитостатики могут снижать формирование антител после противогриппозной вакцинации. Применение цитостатиков сопряжено с повышенным риском развития инфекции после введения живой вакцины.

Несовместимость

Для приготовления раствора для инфузий может быть использован только физиологический раствор хлорида натрия или 5 % раствор глюкозы. Не допускается смешивать фторурацил с другими веществами при приготовлении инфузии.

Сообщалось о несовместимости фгорурацйла со следующими препаратами:

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального введения питательных веществ, винорелбин.

Фертильность, беременность, лактация

Беременность

Фторурацил нельзя использовать во время беременности. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции. Если во время лечения наступает беременность, необходимо проконсультироваться в генетическом консультационном центре.

Исследование на животных выявили тератогенную токсичность фторурацила.

Лактация

Фторурацил нельзя использовать в период лактации. Если введение препарата является необходимым в этот период, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Фторурацил может проявлять генотоксичность. Мужчинам во время лечения фторурацилом, и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможным необратимым бесплодием вследствие терапии фторурацилом рекомендуется до начала лечения обратиться за консультацией по вопросу консервации спермы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Фторурацил может вызвать тошноту и рвоту, и таким образом косвенно привести к нарушению способности вождения и работе с механизмами. По этой причине во время лечения фторурацилом пациентам рекомендуется воздержаться от вождения транспортного средства и работы с механизмами.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

При обращении с фторурацилом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Работать следует в защитных перчатках, маске для лица и защитной одежде и по возможности в комнате, специально предназначенной для этой цели. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Если такой контакт все же произошел, кожу (слизистые) необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза из необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться к врачу. Во время беременности медицинский персонал к работе с данным препаратом не допускается.

Упаковка

Раствор для внутрисосудистого введения по 250 мг/ 5 мл (50 мг/мл) во флаконах.

По 5 мл во флаконы нейтрального стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, с обкаткой алюминиевыми или алюмо-пластиковыми колпачками.

По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в пачку с перегородками или специальными гнездами из картона.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре от 15 до 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ООО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Юридический адрес 601125, Владимирская область, Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.

Адрес производства 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120. Тел (49243) 7-17-53