Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. По-видимому, механизм действия аспарагиназы связан с гидролизом аспарагина, необходимого для роста опухолевых клеток, что приводит к нарушению синтеза белка, ДНК и РНК и к гибели клеток.
Фармакокинетика
После в/м введения Cmax в плазме достигается через 14-24 ч. Связывание с белками составляет 30%. В ограниченной степени проникает через ГЭБ, концентрация в спинномозговой жидкости составляет менее 1% концентрации в плазме.
Метаболизируется путем медленного расщепления при участии ретикуло-эндотелиальной системы. Стимулирует образование антител, которые влияют на плазменный клиренс.
Пути выведения окончательно не установлены. В моче появляется только в следовых количествах.
Показания активных веществ препарата
L-Аспарагиназа
Острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз, злокачественные неходжкинские лимфомы. Препарат применяют также в составе комплексной терапии миелобластного лейкоза и хронического лимфолейкоза.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (сопровождающийся сильной болью с тошнотой и рвотой), нарушения функции печени (возможно развитие жирового гепатоза), потеря аппетита.
Со стороны свертывающей системы крови: возможно бессимптомное снижение уровня фибриногена и факторов V и VIII, реже — факторов VII и IX; редко — кровотечения или кровоизлияния.
Со стороны ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость, спутанность сознания, нервозность, необычная усталость, депрессии, галлюцинации.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушениями функции почек), гипоальбуминемия.
Аллергические реакции: затрудненное дыхание, артралгии, кожная сыпь, зуд; редко — анафилактический шок (у детей с далеко зашедшими стадиями лейкоза).
Прочие: нефропатия (связанная с гиперурикемией), лейкопения, гипертермия, угнетение иммунитета.
Противопоказания к применению
Панкреатит (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к аспарагиназе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при печеночной недостаточности.
С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при почечной недостаточности.
Применение у детей
Применяется у детей по показаниям.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с нарушением функции печени и/или почек.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.
Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.
В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.
Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с винкристином, преднизоном возможно усиление гипергликемического, миелотоксического и нейротоксического действия аспарагиназы.
При одновременном применении с цитотоксическими препаратами возможно взаимное усиление их действия.
При одновременном применении с метотрексатом возможно ослабление действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Нарушает детоксикацию лекарственных средств в печени.
АСПАРАГИНАЗА — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-005389
Торговое наименование препарата
Аспарагиназа
Международное непатентованное наименование
Аспарагиназа
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: аспарагиназа 5000 ME или 10000 ME.
Описание
Лиофильно-высушенная масса белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — фермент
Код АТХ
L01XX
Фармакодинамика:
Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум ее активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.
Фармакокинетика:
Максимальная концентрация в плазме крови достигается при внутривенном введении в первые минуты, при внутримышечном введении — через 14-24 часа. 30% препарата связывается с белками плазмы. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.
Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 8 до 30 часов, при внутримышечном введении он составляет 39-49 часов.
При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 суток после окончания курса лечения. В спинномозговой жидкости определяется менее 1% от введенной дозы.
Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.
Показания:
— Острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых.
— Неходжкинские лимфомы у детей.
Противопоказания:
— Панкреатит в настоящее время или в анамнезе, поскольку имеются случаи развития острого геморрагического панкреатита после введения аспарагиназы;
— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— Аллергические реакции на аспарагиназу, полученную из штаммов E.coli, в анамнезе;
— Беременность и период грудного вскармливания;
— Выраженные нарушения функции печени (концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы, активность трансаминазы, превышающая более чем в 10 раз верхнюю границу нормы;
— Коагулопатия в анамнезе (например, гемофилия);
— Тяжелые кровотечения или тромбозы в анамнезе на фоне или после терапии аспарагиназой.
С осторожностью:
Заболевания ЦНС, сахарный диабет и другие гипергликемические состояния, острые инфекции (включая ветряную оспу, герпес, опоясывающий лишай), подагра и гиперурикемические состояния, нефролитиаз, нарушения свертываемости крови.
Беременность и лактация:
Женщины в детородном возрасте должны применять эффективные средства контрацепции и избегать наступления беременности во время проведения схем химиотерапии, включающих аспарагиназу. Мужчинам также рекомендуется применение эффективных мер контрацепции.
При проведении доклинических исследований аспарагиназы на мышах, крысах, кроликах выявлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты.
Аспарагиназа не должна применяться при беременности.
Неизвестно, проникает ли аспарагиназа в грудное молоко. Лечение аспарагиназой следует прекратить во время грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Лечение аспарагиназой должно проводиться только врачом-онкогематологом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Перед началом или возобновлением терапии для снижения риска возникновения реакции гиперчувствительности, опосредованной IgE, необходимо предварительно провести игольный (прик) тест или внутрикожную пробу с препаратом.
Проведение игольного (прик) теста: 1 каплю готового к применению раствора препарата (см. раздел «Приготовление раствора препарата») наносят зондообразным инструментом на внутреннюю поверхность предплечья и прокалывают эпидермис стерильной иглой через каплю. Следует избегать появления крови. Через 3 минуты каплю препарата удаляют. Результат реакции оценивают через 20 минут: в случае появления гиперемии и/или крапивницы от лечения аспарагиназой следует отказаться.
Проведение внутрикожной пробы: проводят последовательно несколько внутрикожных инъекций аспарагиназы, постепенно увеличивая концентрацию препарата (путем приготовления серии соответствующих разведений раствора). Поскольку сообщалось о реакциях гиперчувствительности, опосредованных не только IgE, но также IgG и IgM, перед внутривенным введением препарата рекомендовано проведение внутривенной пробы (1000 ME внутривенно в виде короткой инфузии за 1 час до начала введения основной дозы препарата).
В режиме монотерапии, если не назначено иначе, суточная доза для внутривенного введения у взрослых и детей составляет в среднем 200 МЕ/кг массы тела или 6000 МЕ/м2 поверхности тела. В зависимости от индивидуального клинического ответа, суточная доза может быть увеличена до 1000 МЕ/кг и более.
Возможно введение и более высоких разовых доз (1500 МЕ/кг или 45000 МЕ/м и более), особенно в случае, если препарат вводится не ежедневно (например, дважды в неделю). При применении в таких дозах препарат необходимо вводить только внутривенно.
Обычно аспарагиназа применяется в комбинированной химиотерапии вместе с другими цитостатиками. При этом способ введения, дозы и продолжительность лечения определяются соответствующим протоколом терапии.
При внутримышечном введении суточные дозы составляют обычно от 100 до 400 МЕ/кг массы тела или 3000-12000 МЕ/м2 поверхности тела. При этом в одно место внутримышечно следует вводить не более 5000 ME аспарагиназы в 2 мл раствора. При необходимости введения большей разовой дозы необходимо провести несколько инъекций в разные места.
Приготовление раствора препарата
Для приготовления раствора препарата во флакон при помощи шприца аккуратно медленной струей вливают по внутренней стенке 2,0 мл (флакон 5000 ME) или 4,0 мл (флакон 10000 ME) воды для инъекций. Нельзя направлять водную струю непосредственно на лиофилизат! Для растворения содержимого необходимо медленно вращать флакон, не встряхивая, чтобы избежать образования пены.
Полученный раствор может слабо опалесцировать.
Приготовленный таким образом раствор является готовым к применению для внутримышечного введения и дальнейшего разведения в этом случае не требует.
Для проведения непрерывной капельной инфузии рассчитанное количество аспарагиназы разводят в 250-500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение нескольких часов.
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения определяется индивидуально согласно протоколу химиотерапии. Однако, в случае возникновения серьёзных побочных эффектов или тяжелых органных нарушений, следует рассмотреть необходимость прерывания терапии.
Побочные эффекты:
Аспарагиназа является чужеродным для организма белком и может вызывать иммунологически реакции. Кроме того, применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма, в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку аспарагиназа обычно используется в комбинации с другими лекарственными средствами, часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.
Обозначение частоты возникновения побочных реакций, применяемое в приведенной ниже таблице: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы эффектов, объединенных по частоте проявления, побочные реакции представлены в зависимости от степени их серьезности в порядке убывания.
|
Системы и органы |
Побочные реакции и частота их проявления |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто: увеличение концентрации амилазы в сыворотке крови. |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто: миелосупрессия всех трех ростков гемопоэза от легкой до средней степени тяжести; нарушения свертываемости крови вследствие изменений в процессах синтеза белков; кровотечения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС синдром), тромбозы; приблизительно половина случаев тяжелых кровотечений и тромбозов наблюдается в сосудах головного мозга и может приводить к развитию таких нарушений, как инсульт, судороги, потеря сознания. |
|
Очень редко: гемолитическая анемия. |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто: нарушения функций центральной нервной системы: возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания и сонливость (нарушения сознания умеренной тяжести), нарушения показателей электроэнцефалограммы (снижение активности альфа-волн, повышение активности тета — и дельта-волн); возможной причиной этих явлений может являться гипераммониемия. Редко: судороги и тяжелые нарушения сознания, включая кому; обратимый отсроченный лейкоэнцефалопатический синдром. |
|
Очень редко: тремор пальцев. |
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто: желудочно-кишечные расстройства от легкой до средней степени тяжести, такие как анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в области живота, диарея и снижение массы тела. |
|
Часто: острый панкреатит, нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диареей. |
|
|
Нечасто: паротит. |
|
|
Редко: геморрагический или некротический панкреатит. |
|
|
Очень редко: псевдоцистоз поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом. |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Редко: острая почечная недостаточность. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто: реакции гиперчувствительности (см. Нарушения со стороны иммунной системы). |
|
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). |
|
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Часто: нарушения эндокринной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диабетическим кетоацидозом; гиперосмолярная гипергликемия. |
|
Очень редко: транзиторный вторичный гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, гипопаратиреоз. |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто: изменения концентрации липидов крови (повышение или снижение концентрации холестерина, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышение активности липопротеиновой липазы) — в большинстве случаев данные метаболические нарушения не сопровождаются клиническими проявлениями; повышение концентрации азота мочевины крови вследствие внепочечных нарушений метаболизма. |
|
Нечасто: гиперурикемия, гипераммониемия. |
|
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Частота не установлена: развитие инфекций. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто: боль в месте инъекции, отеки. |
|
Часто: повышение температуры тела, болевой синдром (боль в спине, суставах, в абдоминальной области). |
|
|
Очень редко: жизнеугрожающая гиперпирексия. |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Очень часто: аллергические реакции: местная эритема, крапивница, затруднение дыхания. |
|
Часто: анафилактический шок, бронхоспазм. |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто: изменения активности печёночных ферментов (дозонезависимое повышение концентрации щелочной фосфатазы, сывороточных трансаминаз, лактатдегидрогеназы, сывороточного билирубина), гипераммониемия, жировая инфильтрация печени, гипоальбуминемия, которая в комплексе с другими факторами может привести к развитию отеков. |
|
Редко: холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с возможным летальным исходом. |
Передозировка:
До настоящего времени не сообщалось о случаях передозировки аспарагиназы.
Специфический антидот не известен.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия.
Взаимодействие:
Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.
Винкристин: повышенная токсичность и повышенный риск анафилактических реакций могут быть связаны с применением винкристина одновременно или непосредственно перед введением аспарагиназы.
Преднизолон: применение преднизолона совместно с аспарагиназой может повышать риск нарушений в системе свертывания крови (в том числе снижение концентрации фибриногена и антитромбина III).
Метотрексат и цитарабин: могут взаимодействовать с аспарагиназой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усиливать эффект аспарагиназы; введение метотрексата и цитарабина после аспарагиназы может антагонистически ослаблять её действие.
Антикоагулянты: применение аспарагиназы может провоцировать развитие кровотечений и/или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата с такими антикоагулянтами как кумарин, гепарин, дипиридамол, а также с ацетилсалициловой кислотой, другими нестероидным противовоспалительными препаратами.
Вакцинация: в результате воздействия комбинированной химиотерапии, а также влияния самого заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск развития серьезных инфекций. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевого лечения.
Особые указания:
На фоне лечения аспарагиназой могут возникнуть следующие жизнеугрожающие осложнения: анафилаксия; гипергликемические состояния, поддающиеся лечению инсулином; нарушения свертываемости крови, требующие проведения заместительной терапии с использованием свежезамороженной плазмы для уменьшения риска развития кровотечения.
Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности
Перед началом лечения необходимо провести исследования функции почек и определить концентрацию электролитов, трансаминаз, глюкозы и белка в крови.
После начала лечения аспарагиназой рекомендуется регулярное проведение анализа крови с подсчетом форменных элементов крови, контролем электролитов, веществ, выделяемых с мочой, концентрации глюкозы в крови и моче, параметров гемостаза (активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, концентрации антитромбина и D-димера), амилазы и липазы крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, при необходимости — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с момента начала терапии до полной нормализации данных показателей.
Контроль форменных показателей крови и физикальное обследование должны выполняться каждые 4 недели в течение первого года после завершения терапии, ежеквартально в течение 2-го и 3-го года, затем каждые полгода.
Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введенных доз препарата. Однако в редких случаях аллергические реакции могут возникать при первом введении аспарагиназы.
У некоторых пациентов образование антител к аспарагиназе, нейтрализующих ее действие, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации аспарагиназы из организма («тихая инактивация» аспарагиназы). Для выявления гиперчувствительности или снижения эффективности терапии вследствие «тихой инактивации» в ходе лечения рекомендуется периодически выполнять определение концентрации аспарагиназы в крови, например, с помощью тест-системы Asparaginase Activity Assay Kit.
Отрицательные результаты проведенных перед началом лечения внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.
В зависимости от клинического течения заболевания могут потребоваться дополнительные исследования.
Нарушения со стороны иммунной системы
В случае появления во время терапии аспарагиназой симптомов аллергических реакций лечение препаратом следует немедленно прекратить. В зависимости от тяжести развившихся аллергических реакций необходимо провести соответствующие лечебные мероприятия: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и, если необходимо, препаратов, стабилизирующих гемодинамику. В большинстве случаев лечение может быть продолжено путем перехода на другой препарат аспарагиназы.
Влияние на гемопоэз
Аспарагиназа может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза; в целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.
Нарушения свертываемости крови
Риск тромбозов возрастает с увеличением времени после завершения лечения. Следует иметь в виду, что причиной вышеуказанных расстройств в системе свертывания крови, помимо аспарагиназы, может являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.
Повышенный риск тромбоза был описан у детей с мутациями фактора свертывания крови V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина III или протеина С в сыворотке крови. У таких пациентов по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер, по возможности, следует устанавливать после завершения лечения аспарагиназой.
При проведении лабораторного контроля показателей свертываемости крови возможно выявление признаков нарушения системы свертывания крови и фибринолиза, например, снижение концентрации фибриногена, факторов свертывания крови IX, XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина III следует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначают в виде инфузии в дозе 100% минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.
Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.
Влияние на нервную систему
В редких случаях возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.
Симптомы лейкоэнцефалопатического синдрома главным образом проявляются в виде повышения артериального давления, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушения зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Лечение лейкоэнцефалопатического синдрома проводят симптоматически. Основными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Имеются отдельные сообщения об образовании псевдоцист поджелудочной железы (в течение времени до 4 месяцев после окончания лечения). В этой связи пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4 месяцев после последнего введения аспарагиназы. Поскольку точный патогенез образования псевдоцист не известен, в таких случаях может быть рекомендовано только симптоматическое лечение.
В литературе сообщалось о 2 случаях развития паротита, не связанного с панкреатитом; после прекращения введения аспарагиназы симптомы паротита разрешились в течение нескольких дней.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лег, избыточная масса тела, синдром Дауна. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы может вызывать диарею.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Изменение концентрации сывороточных липидов может быть вызвано сопутствующим назначением глюкокортикоидов.
При значительном повышении данных показателей (например, при концентрации триглицеридов > 2000 мг/дл) рекомендовано проводить тщательный мониторинг из-за повышенного риска развития панкреатита.
Общие расстройства
Повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно, может наблюдаться через 2-5 часов после введения аспарагиназы. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, в области живота, обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом. В очень редких случаях отмечалась жизнеугрожающая гиперпирексия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывороточных протеинов. У большинства пациентов в ходе лечения возможно развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α2 и β фракции альбумина, тогда как фракция α1 остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.
Во время или после окончания лечения аспарагиназой может повышаться концентрация сывороточной амилазы. В таких случаях дальнейшее лечение аспарагиназой должно быть приостановлено.
Во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после ее завершения пациентам следует воздерживаться от половой жизни или использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Во время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 5000 ME и 10000 ME.
Упаковка:
По 5000 ME или 10000 ME действующего вещества во флаконы из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 6 мл, укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.
По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.
1 контурную ячейковую упаковку, содержащую 5 флаконов, или 1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России), 121552, г. Москва, ул. Черепковская 3-я, д. 15А, стр. 24, стр. 25, стр. 48, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «ИРВИН 2»
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
МНН: Аспарагиназа
Производитель: Киова Хакко Кирин Ко.Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Asparaginase
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№015040
Информация о регистрации в РК:
14.05.2015 — 14.05.2020
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
29 159.47 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Аспарагиназа медак 5000 ЕД
Аспарагиназа медак 10000 ЕД
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – L-аспарагиназа 23.05 мг (5000 ЕД) или 46.10 мг (10000 ЕД).
Описание
Белый порошок или слегка пористая масса
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Аспарагиназа.
Код АТХ L01ХХ02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Максимальная концентрация L-аспарагиназы в плазме достигается при внутривенном введении в первые минуты, при внутримышечном введении – через 14-24 часа. 30% препарата связывается с белками плазмы. В спинномозговой жидкости определяется менее 1% от введенной дозы.
Период полувыведения
Период полувыведения при внутривенном введении составляет от 14 до 22 часов.
Метаболизм/элиминация
L-аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и расщепляется до аминокислот и пептидов. Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.
При многократном введении в течение суток L-аспарагиназа может кумулировать и определенные концентрации препарата могут выявляться в плазме крови в течение более одной недели.
Фармакодинамика
Аспарагиназа медак катализирует гидролиз L-аспарагина до L-аспаратиновой кислоты и аммиака. 1 ЕД аспарагиназы медак высвобождает 1 мкмоль аммиака из L-аспарагина за 1 минуту при 37 0С.
Действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате дефицита аспарагина в этих клетках нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК. Максимум ингибирующей активности аспарагиназы приходится на постмитотическую G1-фазу клеточного цикла.
Показания к применению
— острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых в комбинации с
другими противоопухолевыми средствами
— неходжкинские лимфомы у детей в комбинации с другими
противоопухолевыми средствами
Способ применения и дозы
Лечение Аспарагиназой медак рекомендуется проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Для снижения риска возникновения IgE-опосредованной реакции гиперчувствительности необходимо предварительно провести прик-тест или внутрикожную инъекцию (с повышением концентрации и соответствующим разведением) до начала или возобновления лечения. Прик-тест: одну каплю готового к применению раствора нанести зондообразным инструментом на внутреннюю поверхность предплечья и проколоть эпидермис стерильной иглой через каплю. Следует избегать появления крови. Через 3 минуты каплю препарата следует стереть. Результат реакции следует определять через 20 минут: в случае возникновения гиперемии или крапивницы следует отказаться от лечения Аспарагиназой медак.
Поскольку реакции гиперчувствительности могут быть опосредованы не только IgE, но также и IgG, и IgM, перед внутривенным введением рекомендовано проведение внутривенной пробы (ввести внутривенно 1000 ЕД в виде короткой инфузии за 1 час до начала лечения).
Аспарагиназа медак 5000 ЕД, 10000 ЕД обычно входит в протоколы комбинированной химиотерапии вместе с другими цитостатиками. При этом способ введения, разовые дозы и продолжительность лечения определяются соответствующим протоколом.
Метод введения
Аспарагиназа медак 5000 ЕД, 10000 ЕД должна вводиться только опытным онкологом-гематологом.
Для непрерывной капельной инфузии рассчитанное количество Аспарагиназы медак необходимо растворить в 250-500 мл физиологического раствора натрия хлорида или 5% растворе глюкозы и вводить в течение нескольких часов.
При внутримышечном введении в одно место следует вводить не более 2 мл (5000 ЕД) раствора Аспарагиназы медак. При необходимости введения разовой дозы более 5000 ЕД, необходимо использовать несколько мест для инъекций.
Приготовление раствора
Для растворения порошка необходимо влить 2,0 мл (для Аспарагиназы медак 5000 ЕД) и 4,0 мл (для Аспарагиназы медак 10000 EД) воды для инъекций при помощи шприца струйкой по внутренней стенке флакона (нельзя направлять водную струю непосредственно в порошок). Для того чтобы избежать образования пены, струю воды для инъекций следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, для растворения медленно вращать флакон, а не взбалтывать. Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.
Приготовленный таким образом раствор считается готовым к использованию для внутримышечного введения и дальнейшего разведения не требует.
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения Аспарагиназой медак определяется соответствующим протоколом. В случае возникновения побочных эффектов или органного поражения, являющегося противопоказанием для назначения Аспарагиназы медак, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии.
Побочные действия
Очень часто (>1/10)
— аллергические реакции (местная эритема, крапивница, затрудненное
дыхание)
— изменения липидов крови, в большинстве случаев без клинических проявлений (повышение или снижение холестерина, повышение триглицеридов, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и снижение липопротеидов низкой плотности, повышение активности липопротеинлипазы)
— потеря аппетита, тошнота, рвота, спастические боли в области живота,
диарея и снижение массы тела
— изменения показателей функции печени (повышение щелочной фосфатазы, сывороточных трансаминаз, аммиака, лактатдегидрогеназы,
сывороточного билирубина)
— жировая инфильтрация печени, гипоальбуминемия, отеки тканей
— боль в месте инъекции, отек
— реакции гиперчувствительности кожи
— повышение азота мочевины крови вследствие преренальных
метаболических нарушений
Часто (> 1/ 100, <1/10)
— миелосупрессия всех трех клеточных линий
— кровотечения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови,
тромбозы вследствие нарушения свертываемости крови
— инсульт, апоплексический удар, потеря сознания вследствие нарушения
свертываемости крови в сосудах мозга
— анафилактический шок, бронхоспазм
— нарушения эндокринной функции поджелудочной железы с
диабетическим кетоацидозом, гиперосмолярная гипергликемия
— острый панкреатит, нарушения экзокринной функции поджелудочной
железы, сопровождающиеся диареей
— повышение температуры тела, боль в спине, суставах, области живота
— повышение амилазы крови
— нарушения со стороны центральной нервной системы (возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, сонливость, легкое нарушение сознания), изменения на электроэнцефалограмме (снижение активности альфа-волн, повышенная активность тета- и дельта-волн), возможно связанные с гипераммониемией
Нечасто (>1/1 000, <1/100)
— повышение мочевины крови (гиперурикемия), гипераммониемия
Редко (>1/10000, <1/1000)
— припадки, тяжелые нарушения сознания, кома
— геморрагический или некротический панкреатит, паротит
— синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
— острая почечная недостаточность
— холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с
потенциальным летальным исходом
Очень редко (<1/10 000)
— гемолитическая анемия
— транзиторный вторичный гипотиреоз, снижение уровня тироксин-
связывающего глобулина, гипопаратиреоз
— легкий тремор пальцев
— псевдокистоз поджелудочной железы
— панкреатит с летальным исходом
— панкреатит с сопутствующим острым паротитом
— токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
— жизнеугрожающая гипертермия
Неизвестно
— инфекции
Описание отдельных побочных действий
Нарушения кровеносной и лимфатической систем:
Гемопоэтические нарушения:
L-аспарагиназа может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза. В целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.
В отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.
Нарушения свертываемости крови:
Вследствие изменения синтеза белка могут часто возникать нарушения свертываемости крови в виде кровоточивости и диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), либо тромбоза. Риск тромбоза повышается в зависимости от длительности терапии и развивается после завершения лечения.
Однако, следует иметь в виду, что помимо L-аспарагиназы, сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание может являться причиной вышеуказанных расстройств в системе свертывания крови.
Приблизительно половина случаев тяжелого кровотечения и тромбоза наблюдается в сосудах мозга и может вызывать инсульт, судороги или потерю сознания.
Повышенный риск тромбоза был описан в исследовании ALL-BFM95 у детей с мутациями фактора V, резистентностью к активированному протеину С или пониженными сывороточными уровнями протеина S, антитромбина III или протеина С. У таких больных по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических расстройств. При терапии на стадии индукции у больных с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер по возможности следует устанавливать после завершения введения L-аспарагиназы.
Лабораторные анализы могут выявить нарушения свертывания и фибринолиза, например, в виде пониженнего уровня фибриногена, фактора IX и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, а также повышения фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров).
Тромбоцитопения или сепсис могут повышать риск кровотечения.
Необходим регулярный контроль показателей свертываемости крови. Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. Поэтому при значительном снижении уровней фибриногена или антитромбина III возможно проведение селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначается в виде инфузии в дозе 100 минус текущий уровень в сыворотке, измеряемый в процентах, на кг массы тела. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы:
L-аспарагиназа может приводить к нарушениям функций ЦНС часто в виде возбуждения, депрессии, галлюцинаций, спутанности сознания, судорог, сомноленции (умеренные нарушения сознания) и редко в форме припадков и тяжелых нарушений сознания, включая кому. Изменения на ЭЭГ могут включать общее снижение альфа-активности и повышение тета- и дельта-активности.
Возможной причиной может являться гипераммониемия.
В очень редких случаях встречался умеренный тремор пальцев.
В редких случаях возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома (RPLS), который диагностируется на снимках МРТ по характерным поражениям/отекам, преимущественно расположенных в задних отделах головного мозга и проходящих в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. Симптомы RPLS, главным образом, проявляются в виде повышения артериального давления, припадков, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушения зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Сообщалось о случаях развития обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома у пациентов, получавших режим химиотерапий с использованием L-аспарагиназы. В этих случаях остается неясным, был ли вызван обратимый лейкоэнцефалопатический синдром действием L-аспарагиназы, сопутствующим лечением или основным заболеванием. Лечение RPLS проводят симптоматически. Основными мероприятиями в таком случае являются антигипертензивная терапия и купирование припадков посредством противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозировки либо полное приостановление иммуносупрессивной терапии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто (примерно у половины больных) может развиваться гастроинтестинальная симптоматика средней тяжести в виде потери аппетита, тошноты, рвоты, спастических болей в области живота, диареи и потери веса.
Часто может возникать острый панкреатит (в 10% случаев).
Имеются отдельные сообщения об образовании псевдоцист (максимум через 4 месяца после окончания лечения). В этой связи пациент должен проходить соответствующее обследование, например, ультразвуковое, в течение 4 месяцев после последнего введения L-аспарагиназы. Поскольку точный патогенез образования псевдоцист неизвестен, может быть рекомендовано только поддерживающее лечение.
В редких случаях может возникать геморрагический или некротизирующий панкреатит, крайне редко с летальным исходом.
Был описан один случай сочетания панкреатита с острым паротитом.
В литературе сообщалось о 2 случаях развития паротита, не связанного с панкреатитом. После прекращения введения L-аспарагиназы, нарушения проходили в течение нескольких дней. В исследовании, проведенном Chan и соавт. (2002), отмечалось развитие паротита у 4 детей после лечения по протоколу, содержащему терапию аспарагиназой.
Нарушения функции почек:
Острая почечная недостаточность может развиваться во время использования терапевтических режимов, содержащих L-аспарагиназу.
Нарушения со стороны кожи:
Часто аллергические реакции могут иметь кожные проявления. Также описан один случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).
Эндокринные нарушения:
Изменения в эндокринной функции поджелудочной железы наблюдаются относительно часто и проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом может возникать как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые поддаются лечению введением препаратов инсулина. Возможными причинами нарушений метаболизма глюкозы являются с одной стороны снижение выработки инсулина вследствие снижения синтеза белка под влиянием L-аспарагиназы, c другой стороны снижение количества инсулиновых рецепторов.
К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лет, избыточная масса тела и синдром Дауна.
При лечении L-аспарагиназой рекомендуется регулярный контроль сахара в крови и моче.
Диарея может быть вызвана нарушением экзокринной функции поджелудочной железы.
У небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка. Также были описаны случаи гипопаратиреоза.
Нарушения метаболизма:
Не зависящее от дозы повышение уровня азота мочевины в крови, как правило, является проявлением внепочечного метаболического дисбаланса. Может отмечаться повышение уровня мочевой кислоты (гиперурикемия) и аммония (гипераммониемия) в крови.
Иногда может наблюдаться изменение уровней сывороточных липидов (например, повышение или понижение уровней холестерина, повышение фракции липопротеидов очень низкой плотности и снижение фракции липопротеидов низкой плотности и повышение активности липопротеинлипазы), в большинстве случаев без клинических проявлений и без необходимости в изменении тактики лечения. Эти изменения могут также быть связанными с сопутствующим назначением глюкокортикоидов.
При значительном повышении данных показателей (например, при уровне триглицеридов > 2000 мг/дл), рекомендовано проводить тщательный мониторинг по причине повышенного риска развития панкреатита.
Инфекции и инвазии
При применении терапевтических режимов, включающих L-аспарагиназу, возможно присоединение инфекций. Часто остается невыясненным, было ли это вызвано действием L-аспарагиназы, сопутствующим лечением или основным заболеванием.
Общие нарушения:
Повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно, часто появляется через 2-5 часов после инъекции. Боль в суставах, спине, в области живота часто наблюдается совместно с аллергическими реакциями и панкреатитом. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая гипертермия (гиперпирексия).
Нарушения со стороны иммунной системы:
Образование специфических антител к чужеродному белку, которым является L-аспарагиназа, является очень частым явлением, и клинически проявляется в виде реакций гиперчувствительности, которые могут приводить к инактивации L-аспарагиназы. Реакции гиперчувствительности развиваются очень часто (у 20-35% пациентов) в процессе лечения L-аспарагиназой и могут проявляться в виде локальной эритемы, крапивницы, а также в виде болезненности в месте введения. В 10% случаев может развиваться анафилактический шок и дыхательная недостаточность.
Риск развития реакций гиперчувствительности увеличивается по мере увеличения числа введенных доз препарата. В редких случаях аллергические реакции могут возникать при первом введении L-аспарагиназы.
У некоторых пациентов образование нейтрализующих антител к L-аспарагиназе может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее, их действие может приводить к более или менее быстрой инактивации и ускоренной элиминации L-аспарагиназы из организма («тихая инактивация»). Поэтому рекомендуется периодически измерять уровни L-аспарагиназы.
Отрицательные результаты проведенных внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.
В случае развития аллергических реакций введение L-аспарагиназы следует немедленно прекратить. В зависимости от тяжести развившихся аллергических реакций необходимо провести соответствующие реабилитационные мероприятия: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов и препаратов, стабилизирующих гемодинамику. В большинстве случаев лечение можно продолжить путем перехода на другой препарат L-аспарагиназы, полученной не из штаммов E.coli.
Нарушения гепато-билиарной системы:
Изменения показателей функции печени встречаются очень часто. Они могут проявляться дозонезависимым повышением уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, аммиака (гипераммониемия) и сывороточного билирубина.
Очень часто может развиваться ожирение печени.
В единичных случаях имели место холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с возможным летальным исходом. Нарушение синтеза протеинов может приводить к снижению уровней сывоторочных белков. У большинства больных в ходе лечения возможно развитие дозонезависимого снижения уровня сывороточного альбумина. Наибольшие нарушения затрагивают α2 и β фракции альбумина, тогда как фракция α1 остается неизменной. Поскольку уровень сывороточного альбумина может иметь значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Отеки могут возникать как результат гипоальбуминемии.
Во время или по окончании лечения L-аспарагиназой могут повышаться уровни сывороточной амилазы. В таких случаях дальнейшее лечение L-аспарагиназой должно быть прекращено.
Противопоказания
— панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе
— ранее отмеченные аллергические реакции на Аспарагиназу медак или другие препараты, содержащие L-аспарагиназу, полученные из штаммов Е.соli.
— беременность и период лактации
— выраженные нарушения функции печени и почек
Лекарственные взаимодействия
Винкристин
Повышенная токсичность и повышенный риск анафилактических реакций могут быть связаны с назначением винкристина одновременно или сразу же после введения аспарагиназы.
Преднизон
Назначение преднизона одновременно с аспарагиназой может повышать риск нарушения параметров свертывания (снижение уровней фибриногена и антитромбина III).
Метотрексат и цитарабин
Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать с аспарагиназой различным образом: предшествующее введение этих двух препаратов может усилить действие аспарагиназы. Тогда как одновременное назначение этих препаратов может антагонистически ослаблять действие аспарагиназы.
Общие
Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.
Антикоагулянты
Аспарагиназа может вызывать изменения факторов коагуляции. Это может приводить к развитию кровотечений или тромбозов. Необходимо проявлять повышенную осторожность при одновременном назначении аспарагиназы и антикоагулянтов, таких как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные средства.
Вакцинация
Как результат воздействия наиболее часто используемых комбинаций химиотерапии, а также самого заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами может повышать риск серьезного инфицирования. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противолейкемического лечения.
Особые указания
Следующие жизнеугрожающие осложнения могут возникнуть на фоне лечения Аспарагиназой медак:
— анафилаксия
— гипергликемические состояния, поддающиеся лечению инсулином
— нарушения свертываемости крови, требующие проведения
кровезамещения при помощи свежей плазмы для сокращения риска
развития кровотечения
Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожности
В случае возникновения аллергических реакций следует немедленно прекратить лечение Аспарагиназой медак. В зависимости от выраженности клинической картины, показано применение антигистаминных препаратов, кортизона и препаратов для стабилизации состояния пациентов.
В большинстве случаев лечение можно продолжить путем замены на другой препарат, содержащий L-аспарагиназу, полученную не из штаммов E.coli.
При возникновении нарушений коагуляции, а именно, при значительном снижении уровней фибриногена или антитромбина III, возможно проведение селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначается в виде инфузии в дозе 100 минус текущий уровень в сыворотке, измеряемый в процентах, на кг массы тела. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.
До начала лечения необходимо провести исследования по определению уровня электролитов, степени почечного удержания (ретенционный индекс), трансаминаз, сахара и белка крови.
Во время лечения Аспарагиназой медак рекомендуется регулярное проведение общего анализа крови, электролитов: веществ, обычно выделяемых с мочой, сахара крови и мочи, параметров гемостаза [активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, уровней антитромбина и D-димера], амилазы и липазы крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, и при необходимости липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с момента начала лечения до полной нормализации данных показателей.
Измерение уровня L-аспарагиназы может выполняться для выявления снижения эффективности лечения или гиперчувствительности вследствие «тихой инактивации».
Дальнейшие обследования рекомендованы в зависимости от клинических проявлений.
Контроль показателей крови и физикальное обследование должны выполняться каждые 4 недели в течение первого года по завершении терапии, ежеквартально на 2 и 3-й год, и затем каждые полгода.
Беременность и кормление грудью
Больные репродуктивного возраста должны применять контрацепцию или воздерживаться от половых связей во время лечения и в течение 3-х месяцев после окончания химиотерапии.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Аспарагиназа медак может снижать психомоторную реакцию, соответственно снижается способность управлять машиной и участвовать в дорожном движении, особенно при одновременном приеме алкоголя.
Передозировка
До настоящего времени не сообщалось о случаях передозировки Аспарагиназы медак.
Лечение: симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.
Форма выпуска и упаковка
От 21.6 г до 24.5 мг (5000 ЕД) и от 43.2 до 49.0 мг (10000 ЕД) препарата помещают в стеклянный флакон из бесцветного прозрачного стекла.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную упаковку.
5 упаковок объединяют вторичной полиэтиленовой пленкой.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре 2 0С – 8 0С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
После вскрытия и разведения хранить при температуре от 2°C до 8°C не более 24 часов.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Киова Хакко Кирин Ко.Лтд., Япония
Владелец регистрационного удостоверения и упаковщик:
медак ГмбХ, Германия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
ТОО «CHEMOTHERA» (ХЕМОТЕРА), Алматы, 050060, пр. Гагарина 258 В, бизнес-центр «Азия», офис 318, телефон, факс: +7 727 3962037, +7 727 3912706, эл.адрес: a.tyulembayeva@medac.de.
|
Начальник Управления фармакологической экспертизы |
Р.С.Кузденбаева |
|
Заместитель начальника Управления фармакологической экспертизы |
Р.К.Мирманова |
|
Эксперт |
|
|
Заместитель директора ТОО «CHEMOTHERA»(ХЕМОТЕРА) |
Д.Р.Тимербулатов |
| 609622681477976513_ru.doc | 108 кб |
| 532412651477977689_kz.doc | 119.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
L-Аспарагиназа инструкция по применению
L-Аспарагиназа (L-Asparaginase)
Состав и форма выпуска
1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления инъекционного раствора содержит L-аспарагиназы 10000 МЕ;
в картонной пачке 1 флакон.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое. L-Аспарагиназа нарушает метаболизм L-аспарагина, затрудняет его проникновение в аспарагинзависимые бластоматозные клетки.
L-Аспарагиназа, показания к применению
Острый лимфобластный лейкоз, лимфосаркома, ретикулосаркома.
Противопоказания
Гиперчувствительность, нарушение функций печени, почек, поджелудочной железы, ЦНС, беременность.
Побочные действия
Нарушения функции печени и внешнесекреторной функции поджелудочной железы; изменения в системе свертывания крови (понижение уровня протромбина и концентрации фибриногена, увеличение времени свертывания крови); тошнота, рвота, гипертермия, озноб, сыпь.
Способ применения и дозы
В/в, в виде капельной инфузии, медленно. Перед введением L-Аспарагиназа разовую дозу растворяют в 200–500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Разовая доза для детей и взрослых — 200–300 МЕ/кг; курсовая доза для взрослых — 300000–400000 МЕ, для детей дозу уменьшают в соответствии с массой тела. Курс лечения — 3 нед.
Особые указания
Перед началом терапии проводят пробу на индивидуальную переносимость.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 5 °C.
Срок годности — 2 года.
Регистрационный номер
Торговое наименование
L-Аспарагиназа
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и внутримышечного введения
Состав
1 флакон содержит:
Активное вещество: L-аспарагиназа, получаемая в результате непрерывного цикла биосинтезом в клетках Е. Coli (штамм D6661) — 10000 ME.
Вспомогательное вещество: маннитол — 80 мг.
Описание
Белая лиофилизированная масса.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клетки. Максимум её активности по подавлению пролиферации отмечается в постмиотической G1-фазе клеточного цикла. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.
Фармакокинетика
Максимальная концентрация в плазме крови достигается при внутривенном введении в первые минуты, при внутримышечном введении — через 14–24 часа. Связь с белками плазмы — 30 %. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ. Период полувыведения при внутривенном введении составляет от 8 до 30 часов, при внутримышечном введении — 39–49 часов.
При ежедневном применении препарата удаётся поддерживать его достаточный уровень в крови, причём следы фермента можно обнаружить в плазме крови ещё в течение 10 суток после окончания курса лечения. В спинномозговой жидкости определяется менее 1 % от введённой дозы.
Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.
Показания
Аспарагиназу в комбинации с другими средствами применяют для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы). Использовать аспарагиназу в составе схем поддерживающей терапии не рекомендуется вследствие быстрого развития резистентности к препарату (подавление способности клеток синтезировать аспарагин).
Противопоказания
- Панкреатит в настоящее время или в анамнезе.
- Ранее отмеченные аллергические реакции на аспарагиназу.
- Беременность и период кормления грудью.
- Выраженные нарушения функции печени и почек.
С осторожностью
Заболевания ЦНС, сахарный диабет, острые инфекции (включая ветряную оспу, герпес, опоясывающий лишай), подагра (в анамнезе), нефролитиаз.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано при беременности и в период кормления грудью.
При беременности возможно только в случае необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем растворении не взбалтывать, вращать флакон.
Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.
Для внутримышечного введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.
Для продолжительной внутривенной инфузии, после растворения согласно инструкции, приведённой выше, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250–500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.
Побочное действие
Аллергические реакции: лёгкие реакции гиперчувствительности типа сыпи и/или волдырей, артралгия. Иногда — дыхательная недостаточность, анафилактический шок с летальным исходом. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении. Однако, анафилактический шок возможен и при первом введении. Результаты внутрикожных проб не полностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, синдром мальабсорбции; снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы, панкреонекроз, формирование псевдоцист; жировая инфильтрация печени, нарушение функции печени (повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия, гипоальбуминемия), в редких случаях — холестаз, желтуха.
Со стороны системы органов кроветворения: снижение содержания факторов свёртывания (V, VII, VIII и IX), гипофибриногенемия, тромбоцитопения, увеличение времени свёртываемости крови.
Со стороны мочеполовой системы: глюкозурия, полиурия, протеинурия, очень редко — развитие острой почечной недостаточности.
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, депрессия. патологическая сонливость, повышенная утомляемость, спутанность сознания, раздражительность, тревога, галлюцинации; в некоторых случаях отмечались судороги, тремор, кома, внутричерепные кровоизлияния или тромбоз.
Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе и снижение концентрации инсулина, гипергликемия, гипераммониемия, кетоацидоз, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушением функции почек), гипер- или гиполипидемия, редко — гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего белка.
Прочие: безбелковые отёки, иммунодепрессия, лейкопения, развитие инфекций, гипертонус мышц, респираторный дистресс-синдром, снижение массы тела, озноб, повышение температуры тела, очень редко — гиперпирексия, в отдельных случаях — гемолитическая анемия; описан случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
В случае передозировки аспарагиназой могут возникнуть следующие жизнеугрожающие ситуации:
- анафилаксия;
- гипергликемический статус, который может купироваться инсулинотерапией;
- нарушения свёртываемости крови, которые могут потребовать заместительной терапии свежезамороженной плазмой для снижения риска кровотечения.
Специфический антидот не известен.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Токсическое действие менее выражено при введении аспарагиназы после преднизолона и винкристина, чем при её использовании до или во время применения этих лекарственных средств.
Аспарагиназа оказывает на метотрексат и цитарабин синергическое или антагонистическое действие. Предварительное применение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться последующим введением метотрексата или цитарабина. Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.
Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.
В период лечения аспарагиназой следует избегать употребления алкоголя.
Особые указания
Лечение аспарагиназой следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Перед началом лечения проводят пробу на индивидуальную переносимость: 0,1 мл раствора, содержащего 10 ME аспарагиназы, вводят подкожно в латеральную поверхность плеча. Для контроля одновременно рядом вводят 0,1 мл изотонического раствора натрия хлорида (результат реакции оценивают через 3 часа). При диаметре папулы не более 1 см проба считается отрицательной, и лечение может быть начато.
При внутримышечном введении объём раствора не должен превышать 2 мл, если объём более 2 мл — дозу следует разделить.
Для профилактики развития анафилактоидных реакций целесообразно дробное введение.
В случае аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить. Необходимо принятие соответствующих мер: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.
Во время лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, свёртывающей системы крови: не менее 1 раза в неделю исследовать содержание глюкозы, протромбина, фибриногена, билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, активность трансаминаз, щелочной фосфатазы, амилазы и других ферментов.
При резком изменении этих показателей, а также снижении уровня протромбина ниже 60 % и концентрации фибриногена менее 3 г/л, увеличении времени свёртывания крови, развитии панкреатина лечение следует прекратить и провести необходимую терапию.
Для профилактики развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты в результате распада большого количества лейкоцитов, рекомендуется назначение аллопуринола, увеличение приёма жидкости, подщелачивающей мочу.
При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 минут водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).
Токсическое воздействие более выражено у взрослых, чем у детей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем, управлению механизмами и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном приёме алкоголя).
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и внутримышечного введения по 10000 ME в стеклянных флаконах.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
— L-аспарагиназа (asparaginase)
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения в виде порошка или массы белого или почти белого цвета.
| 1 фл. | |
| L-аспарагиназа | 5 тыс. МЕ |
Флаконы (1) — пачки картонные (5) — полимерная прозрачная пленка.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения в виде порошка или массы белого или почти белого цвета.
| 1 фл. | |
| L-аспарагиназа | 10 тыс. МЕ |
Флаконы (1) — пачки картонные (5) — полимерная прозрачная пленка.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла.
Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.
Фармакокинетика
Распределение
При в/в введении Cmax в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении — через 14-24 ч.
Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.
Выведение
T1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T1/2 при в/м введении — 39-49 ч.
При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.
Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.
Показания
- в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).
Не рекомендуется использовать препарат в составе схем поддерживающей терапии вследствие быстрого развития резистентности к препарату.
Противопоказания
- панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
- аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;
- выраженные нарушения функции печени;
- выраженные нарушения функции почек;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания).
Дозировка
Первые введения препарата рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.
Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.
Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м2 поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.
При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.
Перед введением препарата рекомендуется проводить внутрикожную пробую, несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.
Рекомендуется проводить пробу до первого введения препарата и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок.
Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).
Приготовление раствора
Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ — в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.
Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.
Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.
Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения — в 20-40 мл.
Побочные действия
Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда — анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.
Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).
Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко — геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).
Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.
Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.
Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто — гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.
Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.
Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.
Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.
Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).
Передозировка
Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.
Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.
Лекарственное взаимодействие
Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).
Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.
Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.
Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.
Особые указания
В случае развития аллергических реакций введение препарата следует немедленно прекратить. Необходимо принятие соответствующих мер: введение антигистаминных препаратов, ГКС и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.
При значительном снижении содержания факторов свертываемости крови, особенно фибриногена, в случае клинической предрасположенности к кровотечениям, необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой.
Рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы в крови и моче, показателей свертываемости крови.
В период лечения препаратом следует избегать употребления алкоголя.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Аспарагиназа может снижать психомоторную реакцию и, соответственно, способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, особенно при одновременном приеме алкоголя.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение в детском возрасте
Препарат назначают детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м2 поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.
При нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.
При нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при комнатной температуре. Срок годности — 2 года.
Приготовленный раствор годен в течение 6 ч и не предназначен для повторного использования.
Описание препарата АСПАРАГИНАЗА МЕДАК основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.