Ромиплостим инструкция по применению цена отзывы

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Характеристика

Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Coli).

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу, к любому из вспомогательных веществ или к белкам Е. Coli.

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света (не замораживать).
после приготовления — 24 ч (при температуре 25 °C или в оригинальной упаковке в защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
30 дней — при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная).
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Со стороны системы кроветворения: часто — низкое количество тромбоцитов в крови (рецидив тромбоцитопении и кровотечения после прекращения лечения); повышенное количество тромбоцитов в крови, которое может увеличить риск свертывания крови (тромботические/тромбоэмболические осложнения), нарушения со стороны костного мозга, в т. ч. увеличение количества волокон костного мозга (увеличение уровня отложений ретикулина); нечасто — чрезмерная тромбоцитемия (вследствие передозировки), что может увеличить риск свертывания крови; снижение количества тромбоцитов (вследствие недостаточной дозы), что может увеличить риск кровотечения (ошибки при применении препарата); нечасто — угнетение костномозгового кроветворения, миелофиброз, увеличение селезенки (спленомегалия); частота неизвестна — увеличение количества бластных клеток и ухудшение миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза, который является типом злокачественного заболевания крови (прогрессирование имеющегося миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, боли в животе, нарушение пищеварения, запор; нечасто — рвота, запах изо рта, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в кале, дискомфорт в области живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, изменение окраски зубов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — тромбоэмболия легочной артерии; нечасто — носовое кровотечение, кашель, фаринголарингеальная боль.

Со стороны иммунной системы: очень часто — аллергические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия, боли в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы; нечасто — напряженность мышц, мышечная слабость, боль в области плеча, подергивание мышц.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезия, бессонница; нечасто — миоклонус, дисгевзия, гипогевзия, снижение чувствительности, в особенности кожи (синестезия), периферическая невропатия, тромбоз поперечного синуса, депрессия, необычные сновидения, вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — приливы крови к коже, покраснение, сыпь, экхимозы; нечасто — алопеция, фотосенсибилизация, угревая сыпь, контактный дерматит, экзема, сухая кожа, эритема, эксфолиативная сыпь, аномальный рост волос, пруриго, подкожное кровоизлияние или кровотечение, папулезная сыпь, зудящая кожная сыпь, крапивница, кожные узелки.

Со стороны свертывающей системы крови: часто — гематомы; нечасто — вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, кровоизлияние в месте инъекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечный приступ (инфаркт миокарда), увеличение ЧСС.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, затрудненная фокусировка, помутнение в поле зрения, нарушение аккомодации, застойный диск или нарушения со стороны глаз, слепота, зуд в глазу, повышенное слезотечение, расстройство зрения.

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение массы тела, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, потеря аппетита (анорексия или снижение аппетита), обезвоживание, подагра, , необычный запах тела.

Со стороны организма в целом: часто — слабость, повышение температуры тела, астения, периферические отеки.

Иммуногенность: ромиплостим обладает иммуногенным потенциалом. Нейтрализующие антитела к ромиплостиму наблюдались в 1 случае и не оказывали нейтрализующее действие на эндогенный тромбопоэтин.

Энплейт — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛСР-007739/09

Торговое наименование препарата

Энплейт

Международное непатентованное наименование

Ромиплостим

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Действующее вещество:

ромиплостим

Перед применением препарата внимательно прочитайте листок-вкладыш полностью, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

• Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
• Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к Вашему лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре.
• Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
• Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к Вашему лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша:

1. Что из себя представляет препарат Энплейт и для чего его применяют
2. О чем следует знать перед применением препарата Энплейт
3. Применение препарата Энплейт
4. Возможные нежелательные реакции
5. Хранение препарата Энплейт
6. Содержимое упаковки и прочие сведения

1. Что из себя представляет препарат Энплейт и для чего его применяют

Действующим веществом препарата Энплейт является ромиплостим. Ромиплостим относится к гемостатическим средствам, и его действие основано на стимуляции производства тромбоцитов — специфических клеток, работа которых необходима для остановки кровотечений. Ромиплостим применяется при низком количестве тромбоцитов у пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП). ИТП — это заболевание, при котором иммунная система организма уничтожает собственные тромбоциты. Тромбоциты представляют собой клетки крови, способствующие устранению повреждений тканей и формирующие тромбы. Значительное снижение количества тромбоцитов может привести к появлению кровоподтеков и стать причиной серьезного кровотечения.

Принцип работы препарата Энплейт заключается в стимуляции костного мозга (кроветворного органа внутри костей, вырабатывающего клетки крови) с целью увеличения количества тромбоцитов. Такая стимуляция должна способствовать предотвращению появления гематом и предупреждать кровотечения на фоне ИТП.

Показания к применению

Препарат Энплейт применяется для лечения взрослых пациентов с ИТП с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.

Препарат Энплейт также применяется для лечения детей в возрасте от 1 года с хронической ИТП с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

2. О чем следует знать перед применением препарата Энплейт

Противопоказания

Не применяйте препарат Энплейт:

• если у Вас аллергия на ромиплостим или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша);
• если у Вас аллергия на другие лекарственные препараты, которые производятся по ДНК-технологии с применением бактерии Escherichia coli (E. coli).

Особые указания и меры предосторожности

Перед применением препарата Энплейт проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой:

• Если у Вас повышен риск образования тромбов или это явление распространено в Вашей семье.

Следующие факторы также повышают риск образования тромбов:
— проблемы с печенью;
— пожилой возраст (≥ 65 лет);
— прикованность к постели;
— злокачественные новообразования;
— прием противозачаточных таблеток или получение заместительной гормональной терапии;
— недавнее оперативное вмешательство или получение травмы;
— ожирение (избыточная масса тела);
— курение.

При очень высоком количестве тромбоцитов эти факторы могут увеличить риск образования тромбов. Ваш лечащий врач скорректирует дозу препарата Энплейт, чтобы исключить чрезмерное повышение количества тромбоцитов.

• При прекращении применения препарата Энплейт возможен рецидив тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов). В случае отмены препарата Энплейт потребуется следить за уровнем тромбоцитов. Кроме того, Ваш лечащий врач обсудит с Вами меры предосторожности, которые необходимо соблюдать.

Прослеживаемость
Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Изменения в костном мозге (повышение концентрации ретикулина и возможный фиброз костного мозга)
Длительное применение препарата Энплейт может стать причиной изменений в костном мозге. Эти изменения могут привести к появлению аномальных клеток крови или снижению продукции клеток крови. Легкая форма этих изменений в костном мозге, характеризуемая повышением концентрации ретикулина, отмечалась в клинических исследованиях препарата Энплейт. Неизвестно, прогрессируют ли эти изменения до более тяжелой формы (фиброза). Признаками изменений в костном мозге могут быть отклонения, выявленные при проведении анализов крови. Ваш лечащий врач определит, означают ли отклонения в результатах анализов крови, что требуется провести исследования костного мозга или прекратить применение препарата Энплейт.

Ошибки при применении препарата
Медицинские ошибки при применении препарата Энплейт могут заключаться во введении слишком большой или недостаточной дозы. Необходимо соблюдать рекомендации по расчету и коррекции дозы.

Введение слишком высоких доз препарата может привести к чрезмерному увеличению количества тромбоцитов, которое может вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов необходимо прекратить применение препарата Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов при применении препарата Энплейт.

Прогрессирование злокачественных заболеваний крови
Ваш лечащий врач может решить провести биопсию костного мозга, если посчитает это необходимым для подтверждения диагноза ИТП и исключения других заболеваний, таких как миелодиспластический синдром (МДС). При применении препарата Энплейт на фоне МДС количество бластных клеток может увеличиться, а МДС трансформироваться в острый миелоидный лейкоз (тип злокачественного заболевания крови).

Потеря ответа на терапию ромиплостимом
В случае потери или отсутствия тромбоцитарного ответа на терапию ромиплостимом Ваш лечащий врач установит соответствующие причины, в том числе определит, повышен ли уровень отложений ретикулина в костном мозге и вырабатывает ли Ваш организм антитела, нейтрализующие активность ромиплостима.

Влияние на красные и белые клетки крови
Во время применения ромиплостима возможно изменение количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови. Лечащий врач может рекомендовать Вам регулярно сдавать кровь для контроля данных параметров.

Дети и подростки
Препарат Энплейт не рекомендован для применения у детей в возрасте до 1 года.

Другие препараты и препарат Энплейт
Сообщите Вашему лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.

Если Вы также принимаете лекарственные препараты, препятствующие образованию тромбов (антикоагулянты или антиагреганты), риск возникновения кровотечений повышается. Лечащий врач обсудит это с Вами.

Если Вы принимаете кортикостероиды, даназол и (или) азатиоприн для лечения ИТП, на время применения препарата Энплейт можно либо снизить дозу этих препаратов, либо отменить их.

Беременность и грудное вскармливание

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, перед началом применения лекарственного препарата проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или работником аптеки. Препарат Энплейт не рекомендован для применения во время беременности, за исключением случаев, когда он назначен Вам лечащим врачом.

Неизвестно, проникает ли ромиплостим в грудное молоко. Препарат Энплейт не рекомендован для применения в период грудного вскармливания. При принятии решения о прекращении грудного вскармливания или терапии ромиплостимом следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии ромиплостимом для матери.

Прежде чем применять какой-либо лекарственный препарат, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Прежде чем начать управление транспортными средствами и работу с механизмами, поговорите с Вашим лечащим врачом, поскольку некоторые нежелательные реакции на препарат (например, приступы головокружения) могут влиять на способность выполнять соответствующие действия безопасным образом.

3. Применение препарата Энплейт

Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Применение у взрослых и детей (в возрасте от 1 года до 17 лет)
Рекомендуемая доза
Начальная доза составляет 1 микрограмм препарата Энплейт на килограмм массы тела (один раз в неделю). Ваш лечащий врач сообщит Вам, какое количество препарата необходимо получать. Для повышения количества тромбоцитов инъекции препарата Энплейт следует выполнять один раз в неделю. Ваш лечащий врач будет регулярно брать образцы крови для оценки тромбоцитарного ответа. При необходимости доза будет корректироваться.

Когда количество тромбоцитов будет под контролем, лечащий врач продолжит регулярно проверять Вашу кровь. Доза может быть скорректирована в целях поддержания необходимого количества тромбоцитов на протяжении длительного времени.

Применение у детей (в возрасте от 1 года до 17 лет)
Помимо определения количества тромбоцитов, для корректировки дозы лечащий врач также будет регулярно измерять массу тела.

Путь и (или) способ введения
Препарат Энплейт применяется под непосредственным наблюдением лечащего врача, тщательно следящего за тем, какую дозу Вы получаете.
Препарат Энплейт вводится один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Если Вы применили препарата Энплейт больше, чем следовало
Лечащий врач убедится, что Вы получаете правильную дозу препарата Энплейт. В случае применения большей дозы препарата Энплейт у Вас может не возникнуть каких-либо физических симптомов, однако количество тромбоцитов может стать очень высоким, что приведет к увеличению риска образования тромбов. Таким образом, при возникновении у лечащего врача подозрения на применение большей дозы препарата Энплейт рекомендуется следить за появлением любых признаков или симптомов нежелательных реакций и незамедлительно получить соответствующее лечение.

Если Вы применили препарата Энплейт меньше, чем следовало
Лечащий врач убедится, что Вы получаете правильную дозу препарата Энплейт. В случае применения меньшей дозы препарата Энплейт у Вас может не возникнуть каких-либо физических симптомов, однако количество тромбоцитов может снизиться, что приведет к увеличению риска кровотечения. Таким образом, при возникновении у лечащего врача подозрения на применение меньшей дозы препарата Энплейт рекомендуется следить за появлением любых признаков и симптомов нежелательных реакций и незамедлительно получить соответствующее лечение.

Если Вы забыли применить препарат Энплейт
Если Вы пропустили дозу препарата Энплейт, Ваш лечащий врач договорится с Вами о времени введения следующей дозы.

Если Вы прекратили применение препарата Энплейт
При прекращении применения препарата Энплейт возможен рецидив тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов). Ваш лечащий врач решит, можете ли Вы прекратить применение препарата Энплейт.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к Вашему лечащему врачу.

4. Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам данный препарат может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать при применении препарата Энплейт, перечислены ниже:

Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):

• низкое количество тромбоцитов в крови (рецидив тромбоцитопении и кровотечения после прекращения лечения);
• повышенное количество тромбоцитов в крови, которое может увеличить риск свертывания крови (тромботические/тромбоэмболические осложнения);

Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек

• нарушения со стороны костного мозга, в том числе увеличение количества волокон костного мозга (увеличение уровня отложений ретикулина);

Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):

• количество тромбоцитов в крови может подняться до очень высокого уровня (передозировка), что может увеличить риск свертывания крови; или количество тромбоцитов может снизиться (недостаточная доза), что может увеличить риск кровотечения (ошибки при применении препарата);

Частота неизвестна — исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:

• увеличение количества бластных клеток и ухудшение миелодиспластического синдрома до острого миелоидного лейкоза, который является типом злокачественного заболевания крови (прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома до острого миелоидного лейкоза).

Если у вас развился какой-либо из перечисленных выше симптомов, немедленно прекратите применение препарата Энплейт и обратитесь к врачу, или обратитесь за медицинской помощью.

Возможные нежелательные реакции у взрослых пациентов с ИТП

Очень частые — могут возникать более чем у 1 из 10 человек:

• головная боль;
• гиперчувствительность (аллергическая реакция);
• инфекция верхних дыхательных путей.

Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек:

• нарушение сна (бессонница);
• головокружение;
• ощущение покалывания или онемения в кистях и стопах (парестезия);
• мигрень;
• покраснение кожи (приливы крови);
• тромбоз легочной артерии (легочная эмболия);
• тошнота;
• диарея;
• боль в животе;
• нарушенное пищеварение (диспепсия);
• запор;
• кожный зуд (зуд);
• подкожное кровоизлияние (экхимоз);
• кровоподтеки (ушибы);
• сыпь;
• боль в суставах (артралгия);
• боль или слабость в мышцах (миалгия);
• боль в кистях и стопах;
• мышечные спазмы;
• боль в спине;
• боль в костях;
• утомляемость (усталость);
• реакции в месте инъекции;
• отек кистей и стоп (периферический отек);
• гриппоподобные симптомы (гриппоподобное заболевание);
• боль;
• слабость (астения);
• повышение температуры тела (пирексия);
• озноб;
• ушибы;
• отек лица, губ, рта, языка или горла, который может препятствовать глотанию или дыханию (ангионевротический отек);
• гастроэнтерит;
• ощущение сильного сердцебиения;
• воспаление придаточных пазух носа (синусит);
• воспаление путей, по которым воздух попадает в легкие (бронхит).

Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):

• анемия.

Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 100 человек:

• недостаточность костного мозга, заболевание костного мозга, приводящее к образованию рубцов (миелофиброз), увеличение селезенки (спленомегалия), вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, кровоизлияние в месте инъекции;
• сердечный приступ (инфаркт миокарда), повышенная частота сердечных сокращений;
• головокружение или ощущение головокружения (вертиго);
• проблемы с глазами, в том числе глазное кровоизлияние (кровоизлияние в конъюнктиву), затрудненная фокусировка или помутнение в поле зрения
• (нарушение аккомодации, застойный диск или нарушения со стороны глаз), слепота, зуд в глазу, повышенное слезотечение, расстройство зрения;
• проблемы с пищеварительной системой, в том числе рвота, запах изо рта, затрудненное глотание (дисфагия), нарушенное пищеварение или изжога (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), кровь в кале (гематохезия), дискомфорт в области живота, язвы или волдыри в полости рта (стоматит), изменение окраски зубов;
• снижение массы тела, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, потеря аппетита (анорексия или снижение аппетита), обезвоживание;
• общее чувство недомогания, боль в грудной клетке, раздражительность, отечность лица (отек лица), ощущение жара, повышенная температура тела, ощущение тревоги;
• грипп, местная инфекция, воспаление носовых ходов и горла (назофарингит);
• проблемы с носом и горлом, в том числе кашель, насморк (ринорея), сухость в горле, одышка или затрудненное дыхание (диспноэ), заложенность носа, боль при дыхании;
• болезненность и отечность суставов вследствие воздействия мочевой кислоты, которая образуется при реакциях распада в процессе пищеварения (подагра);
• напряженность мышц, мышечная слабость, боль в области плеча, подергивание мышц;
• проблемы с нервной системой, в том числе непроизвольные сокращения мышц (клонус), расстройство вкуса (дисгевзия), ослабление вкусового восприятия (гипогевзия), снижение чувствительности, в особенности кожи (гипестезия), нарушения функционирования нервов в руках и ногах (периферическая нейропатия), попадание тромба в поперечный синус (тромбоз поперечного синуса);
• депрессия, необычные сновидения;
• выпадение волос (алопеция), чувствительность к свету (реакция фоточувствительности), угри, кожная аллергическая реакция при контакте с аллергеном (контактный дерматит), сыпь и волдыри на коже (экзема), сухая кожа, покраснение на коже (эритема), усиленное шелушение кожи (эксфолиативная сыпь), аномальный рост волос, утолщение и зуд кожи из-за расчесывания (пруриго), подкожное кровоизлияние или кровотечение (пурпура), папулезная сыпь, зудящая кожная сыпь, генерализованная зудящая сыпь (крапивница), кожные узелки, необычный запах тела;
• проблемы с циркуляцией крови, в том числе образование тромбов в вене внутри печени (тромбоз воротной вены), тромбоз глубоких вен, низкое артериальное давление (гипотензия), высокое артериальное давление, закупорка кровеносных сосудов (эмболия периферической артерии), снижение кровотока в кистях, голеностопах или стопах (периферическая ишемия), отечность вен и образование в них тромбов, что иногда сопровождается особой болезненностью при касании вен (флебит или поверхностных тромбофлебит), образование тромбов (тромбоз);
• редкий синдром, при котором периодически возникает жгучая боль в стопах и кистях, сопровождаемая покраснением и повышением их температуры (эритромелалгия).

Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):

• редкий тип анемии, при котором снижается уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (апластическая анемия);
• повышенное количество лейкоцитов (лейкоцитоз);
• изменения результатов некоторых анализов крови (повышение уровня трансаминаз, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови);
• рак лейкоцитов (множественная миелома);
• белок в моче.

Возможные нежелательные реакции у детей с ИТП

Очень частые — могут возникать более чем у 1 из 10 человек:

• инфекция верхних дыхательных путей;
• боль во рту и горле (боль в ротоглотке);
• ринит (зуд, насморк или заложенность носа);
• кашель;
• боль в верхних отделах живота;
• диарея;
• сыпь;
• повышение температуры тела (пирексия);
• кровоподтеки (ушибы).

Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек:

• гастроэнтерит;
• боль и дискомфорт в горле при глотании (фарингит);
• воспаление глаза (конъюнктивит);
• ушная инфекция;
• воспаление придаточных пазух носа (синусит);
• отек конечностей, кистей или стоп;
• подкожное кровоизлияние или кровотечение (пурпура);
• зудящая сыпь (крапивница).

Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 100 человек:

• повышенное количество тромбоцитов (тромбоцитоз).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой/медицинским братом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете напрямую сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленные на территории государства-члена. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация
ООО «Амджен»
123112, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7-й этаж

5. Хранение препарата Энплейт

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог его увидеть.
Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на картонной пачке и этикетке флакона после фразы «Годен до:». Датой истечения срока годности является последний день указанного месяца.

Храните при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.
Храните в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света.

Препарат может храниться вне холодильника в течение 30 дней при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачке картонной).

После разведения: в течение 24 часов при температуре 25 °С или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света.

Не выбрасывайте никакие лекарственные препараты в канализацию или вместе с бытовыми отходами. Уточните у работника аптеки как избавиться от препаратов, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Энплейт содержит:
— Действующим веществом является ромиплостим.
Каждый флакон с препаратом Энплейт, 250 мкг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, содержит 375 мкг ромиплостима. Избыток содержимого каждого флакона позволяет гарантировать введение 250 мкг ромиплостима. В 0,5 мл полученного раствора будет содержаться 250 мкг ромиплостима (концентрация препарата составит 500 мкг/мл).
— Вспомогательными веществами являются маннитол (E421), сахароза, L-гистидин, соляная кислота (для регулирования уровня pH) и полисорбат 20.

Внешний вид препарата Энплейт и содержимое упаковки

Энплейт, 250 мкг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, представляет собой твердую массу белого цвета.
Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

Флакон объемом 5 мл из стекла I гидролитического класса с 13-мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 маркированному флакону объемом 5 мл помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Держатель регистрационного удостоверения

Нидерланды
Амджен Европа Б.В.,
Минервум 7061
NL-4817 ZK Бреда

Производитель

Нидерланды
Амджен Европа Б.В.,
Минервум 7061
NL-4817 ZK Бреда
или
Российская Федерация
ООО «Добролек»
115446, Москва,
Коломенский проезд, 13А

За любой информацией о препарате следует обращаться к локальному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация
ООО «Амджен»
123112, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7-й этаж

Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников.

Восстановление
Энплейт является стерильным препаратом, не содержащим консервантов, и предназначен для однократного применения. Препарат Энплейт следует восстанавливать в асептических условиях.

Энплейт, 250 мкг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, следует восстанавливать в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Избыток содержимого каждого флакона позволяет гарантировать введение 250 мкг ромиплостима (см. содержимое флакона в таблице ниже).

Содержимое флакона:

Для восстановления лекарственного препарата следует использовать только стерильную воду для инъекций. Не используйте растворы хлорида натрия и бактериостатическую воду для восстановления лекарственного препарата.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Не следует встряхивать флакон или энергично перемешивать его содержимое.

Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут.

Перед применением раствор следует осмотреть на наличие посторонних частиц и нарушения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не используйте окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.

С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, ответственность за сроки и условия хранения препарата перед использованием несет потребитель. В норм срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре 25 °C или 24 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.

Весь неиспользованный лекарственный препарат и сопутствующие отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Разведение (требуется, когда рассчитанная индивидуальная доза пациента составляет менее 23 мкг)
После исходного восстановления ромиплостима с использованием соответствующего объема стерильной воды для инъекций его концентрация, независимо от объема флакона, составляет 500 мкг/мл. Если рассчитанная индивидуальная доза пациента составляет менее 23 мкг, восстановленный раствор необходимо дополнительно развести до требуемого объема (см. таблицу ниже) до 125 мкг/мл с помощью не содержащего консервантов стерильного раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

Рекомендации по разведению:

Флакон препарата Энплейт для однократного применения	Введите указанный объем не содержащего консервантов стерильного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон с восстановленным раствором.	Концентрация после разведения
250 мкг	2,25 мл	125 мкг/мл

При разведении следует использовать только не содержащий консервантов стерильный раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. При разведении не следует использовать раствор декстрозы (5 %) в воде или стерильную воду для инъекций. Возможность использования других разбавителей не изучалась.

С микробиологической точки зрения разведенный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, ответственность за сроки и условия хранения препарата перед использованием несет потребитель. В норме срок хранения не должен превышать 4 часов при температуре 25 °C в одноразовых шприцах или 4 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике) в оригинальных флаконах. Препарат следует хранить в защищенном от света месте.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. Наименование лекарственного препарата

Энплейт, 250 мкг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.

2. Качественный и количественный состав

2.1 Общее описание

Действующее вещество: ромиплостим.

Получено из клеток Escherichia coli (E.coli) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

2.2 Качественный и количественный состав

Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После восстановления конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.

Твердая масса белого цвета.

Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, свободная от включений.

4. Клинические данные

4.1 Показания к применению

Взрослые:

Лечение первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам) (см. разделы 4.2 и 5.1).

Дети:

Лечение хронической первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у детей в возрасте от одного года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам) (см. разделы 4.2 и 5.1).

4.2 Режим дозирования и способ применения

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических заболеваний.

Режим дозирования

Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Начальная доза

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Подлежащий введению объем ромиплостима рассчитывают исходя из массы тела пациента, необходимой дозы и концентрации препарата.

Таблица 1. Руководство по расчету индивидуальной дозы пациента и объема ромиплостима

Индивидуальная доза пациента (мкг)	Индивидуальная доза пациента (мкг) = масса тела (кг) x доза в мкг/кг. Начальную дозу всегда следует рассчитывать на основании фактической массы тела на начало терапии. ·            У взрослых пациентов дозу корректируют в дальнейшем только исходя из изменений числа тромбоцитов. ·            У педиатрических пациентов дозу корректируют в дальнейшем в зависимости от изменения числа тромбоцитов и с учетом изменения массы тела. Массу тела рекомендуется повторно измерять каждые 12 недель.
Если индивидуальная доза пациента ≥23 мкг	Восстановите лиофилизированный препарат как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 500 мкг/мл. Объем для введения (мл) = индивидуальная доза пациента (мкг) / 500 мкг/мл (округлите объем до ближайшей сотой доли мл)
Если индивидуальная доза пациента <23 мкг	Для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение. Восстановите лиофилизированный препарат и затем разведите его, как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 125 мкг/мл. Объем для введения (мл) = индивидуальная доза пациента (мкг) / 125 мкг/мл (округлите объем до сотой доли мл)
Пример	Пациенту с массой тела 10 кг начато лечение ромиплостимом в дозе 1 мкг/кг. Индивидуальная доза пациента (мкг) = 10 кг × 1 мкг/кг = 10 мкг. Поскольку доза составляет <23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение. Восстановите лиофилизированный препарат и затем разведите его, как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 125 мкг/мл. Объем для введения (мл) = 10 мкг / 125 мкг/мл = 0,08 мл.

Подбор дозы

Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 10⁹/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 × 10⁹/л по крайней мере в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно и затем корректировать дозы в соответствии с информацией из таблицы (Таблица 2) с целью поддержания числа тромбоцитов в пределах рекомендованных значений. Информацию по коррекции и мониторингу доз см. в Таблице 2. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.

Таблица 2. Дозу следует корректировать с учетом количества тромбоцитов

Количество тромбоцитов (× 109/л)	Действие
<50	Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
>150 2 недели подряд	Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
>250	Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов. После того как количество тромбоцитов снизится до < 150 × 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой, сниженной на 1 мкг/кг

Из-за изменчивости индивидуального ответа тромбоцитов у некоторых пациентов может отмечаться резкое падение количества тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л после уменьшения дозы или прекращения лечения. В этих случаях, если клинически целесообразно, на основании медицинского заключения могут быть рассмотрены более высокие пороговые значения количества тромбоцитов для снижения дозы (200 × 10⁹/л) и прекращения применения препарата (400 × 10⁹/л).

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа (см. раздел 4.4, Потеря ответа на ромиплостим).

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (см. раздел 4.4).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет (см. раздел 5.1). Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Дети

Безопасность и эффективность ромиплостима у детей в возрасте до одного года не установлена.

Печеночная недостаточность

Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанного с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (см. раздел 4.4).

Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.

Почечная недостаточность

В данной группе пациентов не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Способ применения

Для подкожного введения.

После восстановления лиофилизата полученный раствор для подкожного введения Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и восстановлении препарата Энплейт с правильным объемом стерильной воды для инъекций. Если рассчитанная индивидуальная доза пациента менее 23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение стерильным раствором без консервантов хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (см. раздел 6.6). Следует удостовериться, что для подкожного введения в шприц отбирается необходимое количество препарата Энплейт. Необходимо использовать шприц с делениями 0,01 мл.

Инструкции по восстановлению лекарственного препарата перед введением см. в разделе 6.6.

4.3 Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, или к белкам E. coli.

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови (информацию о повышении концентрации ретикулина в клинических исследованиях ромиплостима см. в разделе 4.8).

В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение «польза-риск» для ромиплостима и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 3,6% для плацебо и 6,0% для ромиплостима. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.

Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы (см. раздел 4.2).

Ошибки при применении препарата

У пациентов, получающих препарат Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. Необходимо соблюдать рекомендации по расчету и коррекции дозы. У некоторых педиатрических пациентов точность дозирования зависит от дополнительного разведения восстановленного раствора, что может повысить риск ошибок дозирования (см. раздел 4.2).

Передозировка может привести к чрезмерному увеличению количества тромбоцитов, и, как следствие, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение препаратом Энплейт и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение препаратом Энплейт необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.9).

Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

Благоприятное соотношение «польза-риск» для ромиплостима установлено только в отношении лечения тромбоцитопении на фоне ИТП (см. раздел 4.1). Не следует применять ромиплостим при других клинических состояниях, ассоциированных с тромбоцитопенией.

Диагноз ИТП у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологических единиц, выражающихся в тромбоцитопении, в частности, необходимо исключить диагноз МДС. Аспирацию и биопсию костного мозга, как правило, следует проводить на всем протяжении заболевания и терапии, особенно у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными симптомами или патологическими проявлениями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови.

В клинических исследованиях при лечении ромиплостимом взрослых пациентов с МДС сообщалось о случаях транзиторного увеличения количества бластных клеток и случаях прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и повышения количества циркулирующих бластов более чем на 10% у пациентов, получавших ромиплостим. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ по сравнению с МДС более низкого риска.

Ромиплостим не следует применять для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС, или любых других причин тромбоцитопении, кроме ИТП, вне клинических исследований.

Потеря ответа на терапию ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного тромбоцитарного ответа при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность (см. раздел 4.8) и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге (см. выше).

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона (см. раздел 4.2).

Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом (см. раздел 5.1). Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого (см. раздел 4.2).

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении ромиплостима у беременных женщин ограничены или отсутствуют.

Эксперименты на животных показали, что ромиплостим проникает через плаценту и повышает количество тромбоцитов у плода. В экспериментах на животных также наблюдались постимплантационная гибель плода и незначительное увеличение перинатальной смертности (см. раздел 5.3).

Ромиплостим не рекомендуется применять во время беременности и у женщин, способных к деторождению, не использующих контрацептивные средства.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ромиплостим/метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Энплейт оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения.

4.8 Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.

Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникнуть во время терапии препаратом Энплейт, включают в себя: рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения лечения, повышение ретикулина в костном мозге, тромботические/тромбоэмболические осложнения, ошибки при применении препарата и прогрессирование имеющегося МДС до ОМЛ. Наиболее распространенные нежелательные реакции включают в себя реакции гиперчувствительности (в том числе случаи сыпи, крапивницы и ангионевротического отека) и головную боль.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Таблица 3. Табличное резюме нежелательных реакций

Класс системы органов MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей Ринит***	Гастроэнтерит Фарингит*** Конъюнктивит*** Ушная инфекция*** Синусит***/**** Бронхит****	Грипп Местная инфекция Назофарингит
Доброкачественные новообразования, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая. кисты и полипы)			Множественная миелома Миелофиброз
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Нарушения со стороны костного мозга* Тромбоцитопения* Анемия	Апластическая анемия Недостаточность костного мозга Лейкоцитоз Спленомегалия Тромбоцитемия Увеличение количества тромбоцитов Аномальное количество тромбоцитов
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность**	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны обмена веществ и питания			Непереносимость алкоголя Анорексия Снижение аппетита Дегидратация Подагра
Нарушения со стороны психики		Бессонница	Депрессия Необычные сновидения
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Вертиго Мигрень Парестезия	Клонические судороги Дисгевзия Гипестезия Гипогевзия Периферическая нейропатия Тромбоз поперечного синуса
Нарушения со стороны органа зрения			Субконъюнктивальное кровоизлияние Нарушение аккомодации Слепота Расстройства зрения Зуд глаз Повышение слезоотделения Отек диска зрительного нерва Нарушения зрительного восприятия
Нарушения со стороны вестибулярного аппарата			Головокружение
Нарушения со стороны сердечной системы		Ощущение сильного сердцебиения	Инфаркт миокарда Увеличение частоты сердечных сокращений
Нарушения со стороны сосудов		Прилив крови	Тромбоз глубоких вен Артериальная гипотензия Эмболия периферических сосудов Ишемия периферических сосудов Флебит Поверхностный тромбофлебит Тромбоз Эритромелалгия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в ротоглотке***	Эмболия легочной артерии*	Кашель Ринорея Ощущение сухости в горле Одышка Заложенность носа Боль при дыхании
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в верхней части живота***	Тошнота Диарея Боль в животе Запор Диспепсия	Рвота Кровотечение из прямой кишки Неприятный запах изо рта Дисфагия Рефлюкс-эзофагит Гематохезия (появление неизменной крови в каловых массах) Кровотечение из ротовой полости Дискомфорт в области живота Стоматит Изменение цвета зубов
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Тромбоз воротной вены Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки		Кожный зуд Экхимоз Кожная сыпь	Алопеция Реакции фоточувствительности Акне Контактный дерматит Сухость кожи Экзема Эритема Эксфолиативная сыпь Нарушение роста волос Пруриго Геморрагическая сыпь Папулезная сыпь Зудящая сыпь Узелковое утолщение на коже Изменение запаха кожи Крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Артралгия Миалгия Мышечный спазм Боль в конечностях Боль в спине Боль в костях	Мышечное напряжение Мышечная слабость Боль в плече Мышечные подергивания
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Наличие белка в моче
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы			Кровотечение из влагалища
Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата		Утомляемость Периферический отек Гриппоподобное состояние Боль Астения Лихорадка Озноб Реакции в месте инъекции Периферический отек***	Геморрагии в месте инъекции Боль в грудной клетке Раздражительность Недомогание Отек лица Ощущение жара Ощущение беспокойства
Исследования			Повышение артериального давления Повышение активности лактатдегидрогеназы крови Повышение температуры тела Снижение массы тела Повышение массы тела
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Ушиб

* см. раздел 4.4

** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек

*** Дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые в исследованиях у детей

**** Дополнительные нежелательные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев

Взрослые пациенты с ИТП продолжительностью до 12 месяцев

Профиль безопасности ромиплостима был аналогичным среди взрослых пациентов, независимо от продолжительности ИТП. В частности, в комплексный анализ случаев ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев (n = 311) из 9 исследований ИТП были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима (см. раздел 5.1). В рамках этого комплексного анализа было обнаружено, что у принимавших ромиплостим пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев, в отличие от взрослых пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев, наблюдались следующие нежелательные реакции (частота возникновения не менее 5% и минимум на 5% больше в случае применения препарата Энплейт в сравнении с плацебо или стандартным лечением): бронхит, синусит (частые случаи: от ≥ 1/100 до < 1/10).

Дети

В рамках исследований у детей терапию ромиплостимом получили 282 педиатрических пациента с ИТП в 2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности экспозиции составила 65,4 недели. Общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Нежелательные реакции у детей определяются на основании каждой рандомизированной выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых клинических исследования) и выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследования), где посубъектная частота была минимум на 5% выше в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с группой плацебо, и составляла минимум 5% у пациентов, получавших ромиплостим.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у педиатрических пациентов с ИТП в возрасте 1 года и старше были инфекция верхних дыхательных путей, ринит, кашель, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, диарея, сыпь, пирексия, ушиб (очень часто (≥1/10)), и фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, гастроэнтерит, синусит, пурпура, крапивница и периферический отек (распространенные явления (≥1/100 до <1/10)).

В исследованиях у детей в сравнении с исследованиями у взрослых пациентов дополнительно обнаруживались такие нежелательные реакции, как боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, ринит, фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, синусит и периферический отек.

Некоторые из нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых пациентов, у детей встречались чаще, в частности кашель, диарея, сыпь, пирексия и ушиб (очень распространенные, ≥1/10) и пурпура и крапивница (распространенные ≥1/100 до <1/10).

Описание отдельных нежелательных реакций

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с лечением ромиплостимом.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

В исследовании у педиатрических пациентов 3 фазы среднее количество (СО) комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений (см. раздел 5.1) составляло 1,9 (4,2) в группе ромиплостима и 4,0 (6,9) в группе плацебо.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитоз в педиатрической популяции был нераспространенным нежелательным явлением (≥1/1000 до <1/100) и развился у 1 (0,4%) пациента. Тромбоцитоз ≥3 степени тяжести или серьезный тромбоцитоз был зарегистрирован у 1 (0,4%) пациента.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n = 271 (см. раздел 4.4).

Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и транзиторного увеличения количества бластных клеток у пациентов, получавших ромиплостим, по сравнению с группой плацебо. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ (см. раздел 4.4). Общая выживаемость была аналогичной группе плацебо.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга (см. раздел 4.4).

В клиническом исследовании с участием детей (см. раздел 5.1) среди пациентов с подлежащими оценке результатами биопсии костного мозга, полученными в период исследования, у 5 из 27 пациентов (18,5%) отмечалось увеличение образования ретикулина через год лечения ромиплостимом (когорта 1) и у 17 из 36 пациентов (47,2%) увеличилось образование ретикулина через два года лечения ромиплостимом (когорта 2). Однако ни у одного пациента не было выявлено каких-либо отклонений в костном мозге, которые не соответствовали основному диагнозу ИТП на исходном уровне или в процессе лечения.

Иммуногенность

В клинических исследованиях ИТП у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму и ТПО. В 5,7% (60/1046) и 3,2% (33/1046) случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 4 пациента имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. У 2 из 4 пациентов тестирование показало отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму в последнюю точку оценки пациента (транзиторно положительные) и у 2 пациентов тестирование по-прежнему показывало положительный результат в последнюю точку оценки пациента (персистирующие антитела). Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и TПO составлял 3,3% (35/1046) и 3,0% (31/1046), соответственно.

В исследованиях у детей частота определения антител к ромиплостиму в любой момент времени составила 9,6% (27/282). Из 27 пациентов 2 имели предсуществующие связывающие ненейтрализующие антитела к ромиплостиму на исходном уровне. Кроме того, у 2,8% (8/282) пациентов появились нейтрализующие антитела к ромиплостиму. В общей сложности у 3,9% (11/282) пациентов в любой момент времени при терапии ромиплостимом обнаруживались антитела к TПO. Из этих 11 пациентов 2 имели связывающие ненейтрализующие антитела к ТПО. У одного пациента (0,35%) был слабоположительный результат на нейтрализующие антитела к ТПО после исходного уровня во время исследования (устойчивый отрицательный результат на антитела к ромиплостиму) при отрицательном результате на исходном уровне. Пациент демонстрировал транзиторный иммунный ответ в отношении нейтрализующий антител к ТПО и отрицательный результат в последнюю точку оценки в период исследования.

В пострегистрационное регистровое исследование вошло 19 педиатрических пациентов. Антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 16% (3/19), при этом у 5,3% (1/19) пациентов выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антител к TПO не обнаруживалось. В это исследование было включено в общей сложности 184 подтвержденных взрослых пациента; антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 3,8% (7/184) из них, при этом у 0,5% (1/184) выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антитела без нейтрализующей активности к TПO были выявлены у 2,2% (4/184) взрослых пациентов.

Как и все терапевтические белки, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем держателя регистрационного удостоверения для проведения анализа на антитела.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, Москва, Славянская площадь, 4, строение 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Факс: +7 (495) 698-15-73

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Казахстан:

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

010000, г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 (7172) 78-99-11

Электронная почта: farm@dari.kz

http://www.ndda.kz

Республика Беларусь:

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, г. Минск, пер. Товарищеский 2а

Телефон/факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

http://www.rceth.by

4.9 Передозировка

При однократном введении ромиплостима крысам в дозе 1000 мкг/кг и многократном введении ромиплостима обезьянам в дозе 500 мкг/кг (т. е. в дозах, превышающих максимальную клиническую дозу 10 мкг/кг в 100 и 50 раз соответственно) не наблюдалось нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке (см. разделы 4.2 и 4.4).

5. Фармакологические свойства

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: гемостатические средства; витамин К и другие гемостатические средства; другие гемостатические средства системного действия.

Код АТХ: B02BX04

Механизм действия

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (E. Coli).

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раза исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 10⁹/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 пациентов (10%) – в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.

В исследовании S1 (20030212) оценивались пациенты с сохраненной селезенкой, которые имели недостаточный ответ или непереносимость предшествующей терапии. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 2,1 года (диапазон от 0,1 до 31,6). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты перед включением в исследование, составила 3 курса (диапазон от 1 до 7). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 19 × 10⁹/л.

В исследовании S2 (20030105) оценивались пациенты, подвергшиеся спленэктомии, у которых сохранялась тромбоцитопения. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 8 лет (диапазон от 0,6 до 44,8). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты в дополнение к спленэктомии перед включением в исследование, составила 6 курсов (диапазон от 3 до 10). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 14 × 10⁹/л.

Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 10⁹/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг – у пациентов с сохраненной селезенкой.

В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4‑х недель применения ромиплостима количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 10⁹/л у 50 – 70% пациентов в течение 6‑месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6‑месячного периода лечения только 0 – 7% пациентов смогли достичь тромбоцитарного ответа. Резюме ключевых конечных точек оценки эффективности представлено ниже.

Краткая информация о ключевых результатах по эффективности из плацебо-контролируемых исследований.

	Исследование 1 Пациенты с сохраненной селезенкой	Исследование 2 Пациенты после спленэктомии	Объединенные исследования 1 и 2
Ромиплостим (n = 41)	Плацебо (n = 21)	Ромиплостим (n = 42)	Плацебо (n = 21)	Ромиплостим (n = 83)	Плацебо (n = 42)
Число (%) пациентов со стойким тромбоцитар-ным ответомa	25 (61%)	1 (5%)	16 (38%)	0 (0%)	41 (50%)	1 (2%)
(95% ДИ)	(45%, 76%)	(0%, 24%)	(24%, 54%)	(0%, 16%)	(38%, 61%)	(0%, 13%)
p-значение	<0,0001	0,0013	<0,0001
Число (%) пациентов с общим тромбоцитар-ным ответомb	36 (88%)	3 (14%)	33 (79%)	0 (0%)	69 (83%)	3 (7%)
(95% ДИ)	(74%, 96%)	(3%, 36%)	(63%, 90%)	(0%, 16%)	(73%, 91%)	(2%, 20%)
p-значение	<0,0001	<0,0001	<0,0001
Среднее количество недель с тромбоцитар-ным ответомc	15	1	12	0	14	1
(СО)	3,5	7,5	7,9	0,5	7,8	2,5
p-значение	<0,0001	<0,0001	<0,0001
Число (%) пациентов, которым требуется экстренная терапияd	8 (20%)	13 (62%)	11 (26%)	12 (57%)	19 (23%)	25 (60%)
(95% ДИ)	(9%, 35%)	(38%, 82%)	(14%, 42%)	(34%, 78%)	(14%, 33%)	(43%, 74%)
p-значение	0,0001	0,0001	0,0001
Число (%) пациентов со стойким тромбоцитар-ным ответом при стабильной дозеe	21 (51%)	0 (0%)	13 (31%)	0 (0%)	34 (41%)	0 (0%)
(95% ДИ)	(35%, 67%)	(0%, 16%)	(18%, 47%)	(0%, 16%)	(30%, 52%)	(0%, 8%)
p-значение	0,0001	0,0046	<0,0001

^a Стойкий тромбоцитарный ответ определяли как число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода исследования с недели 18 по неделю 25 при отсутствии экстренной терапии в любой момент периода лечения.

^b Общий тромбоцитарный ответ определяли как достижение стойкого или транзиторного тромбоцитарного ответа. Транзиторным тромбоцитарным ответом считалось число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 4 недель в рамках периода исследования с недели 2 по неделю 25, но без стойкого тромбоцитарного ответа. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.

^c Число недель с тромбоцитарным ответом определяли как число недель с уровнем тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л с недели 2 по неделю 25 исследования. Пациент может не иметь еженедельного ответа в течение 8 недель после получения препаратов экстренной терапии.

^d Экстренную терапию определяли как любое лечение, проводимое для повышения уровня тромбоцитов. Пациентов, которым требовались препараты экстренной терапии, не учитывали при подсчете стойкого тромбоцитарного ответа. Экстренная терапия, разрешенная во время исследования, включала в себя ВВИГ, переливание тромбоцитарной массы, анти‑D иммуноглобулин и кортикостероиды.

^e Стабильную дозу определяли как дозу, поддерживаемую на уровне ±1 мкг/кг в течение последних 8 недель терапии.

Результаты исследований с участием взрослых пациентов с впервые диагностированной и персистирующей ИТП

Исследование S3 (20080435) представляло собой открытое несравнительное исследование с участием взрослых пациентов с недостаточным ответом (число тромбоцитов: ≤ 30 × 10⁹/л) на терапию первой линии. В исследование было включено 75 пациентов, медиана возраста которых составила 39 лет (диапазон от 19 до 85); 59% пациентов были женщинами.

Медиана времени с момента диагностирования ИТП до включения в исследование составила 2,2 месяца (диапазон от 0,1 до 6,6). У 60% пациентов (n = 45) ИТП наблюдалась на протяжении < 3 месяцев, а у 40% (n = 30) — ≥ 3 месяцев. Медиана количества тромбоцитов на момент скрининга составляла 20 × 10⁹/л. Предыдущие методы лечения ИТП включали применение глюкокортикостероидов, иммуноглобулинов и анти-D иммуноглобулинов. Пациенты, которые в тот момент уже получали лечение ИТП по постоянному графику дозирования, могли продолжать это лечение в течение всего исследования. Допускалось применение экстренной терапии (т. е. применение глюкокортикостероидов, анти-D иммуноглобулинов, дапсона, даназола и азатиоприна, а также внутривенное введение иммуноглобулинов и переливание тромбоцитов).

Пациенты получали однократную подкожную инъекцию ромиплостима один раз в неделю в течение 12 месяцев; индивидуальная доза корректировалась с целью поддержания необходимого числа тромбоцитов (от 50 × 10⁹/л до 200 × 10⁹/л). В ходе исследования медиана еженедельной дозы ромиплостима составляла 3 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля: 2–4 мкг/кг).

В течение 12-месячного периода лечения у 70 из 75 пациентов (93%), включенных в исследование 20080435, наблюдался тромбоцитарный ответ (≥ 50 × 10⁹/л). Среднее количество месяцев, в течение которых у пациентов наблюдался тромбоцитарный ответ, за 12-месячный период лечения составило 9,2 месяца (95% ДИ: 8,3; 10,1), а медиана — 11 месяцев (95% ДИ: 10; 11). Медиана времени до первого тромбоцитарного ответа по оценке Каплана-Мейера составила 2,1 недели (95% ДИ: 1,1; 3,0). У 24 пациентов (32%) наблюдалась стойкая ремиссия без лечения, которая определялась поддержанием числа тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 10⁹/л в течение не менее 6 месяцев без терапии ромиплостимом и какой-либо другой терапии ИТП (сопутствующей или экстренной). Медиана времени до наступления такой ремиссии (поддержание числа тромбоцитов на уровне ≥ 50 × 10⁹/л в течение не менее 6 месяцев) составила 27 недель (диапазон от 6 до 57).

В комплексный анализ эффективности из 9 исследований ИТП (включая исследование S3) были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима. Из 277 пациентов, получавших ромиплостим, у 140 пациентов выявлена впервые диагностированная ИТП (ИТП продолжительностью < 3 месяцев), и 137 пациентов имели персистирующую ИТП (ИТП продолжительностью от ≥ 3 до ≤ 12 месяцев). Доля пациентов со стойким тромбоцитарным ответом (число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25) составила 50% (95% ДИ: 41,4%; 58,6%) у 140 пациентов с впервые диагностированной ИТП и 55% (95% ДИ: 46,7%; 64,0%) у 137 пациентов с персистирующей ИТП. Медиана (Q1, Q3) времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л), составила 100,0% (70,3–100,0%) среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 93,5% (72,2–100,0%) среди пациентов с персистирующей ИТП. Кроме того, доля пациентов, нуждавшихся в экстренной терапии, составила 47,4% среди пациентов с впервые диагностированной ИТП и 44,9% среди пациентов с персистирующей ИТП.

Результаты исследований в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сохраненной селезенкой

Исследование S4 (20060131) было открытым рандомизированным исследованием продолжительностью 52 недели с участием взрослых пациентов, которые получали ромиплостим или стандартную терапию. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого у пациентов имелся диагноз ИТП, составила 2 года (диапазон от 0,01 до 44,2). В данном исследовании проводилась оценка пациентов с сохраненной селезенкой с ИТП и уровнем тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Ромиплостим вводили 157 пациентам путем подкожной (п/к) инъекции один раз в неделю, начиная с дозы 3 мкг/кг, которую корректировали на всем протяжении исследования в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг в целях поддержания количества тромбоцитов на уровне от 50 до 200 × 10^9/л. 77 пациентов получали стандартную терапию в соответствии со стандартной практикой, принятой в учреждении, или терапевтическими рекомендациями.

Общий процент показаний к спленэктомии составлял 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,17 (95% ДИ: 0,08; 0,35).

Общий процент пациентов с неэффективностью лечения составлял 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии при относительном риске (ромиплостим против стандартной терапии) 0,31 (95% ДИ: 0,15; 0,61).

Из 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, три пациента не получали ромиплостим. Из 154 пациентов, получавших ромиплостим, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52,0 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3‑5 мкг/кг (от 25-го до 75-го процентиля соответственно; медиана — 3 мкг/кг).

Из 77 пациентов, рандомизированных в группу стандартной терапии, два пациента не получали стандартной терапии. Из 75 пациентов, получивших минимум одну дозу стандартной терапии, общая средняя экспозиция к стандартной терапии составила 51 неделю, в диапазоне от 0,4 до 52 недель.

Сокращение разрешенной сопутствующей лекарственной терапии ИТП

В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо (см. раздел 4.5).

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий в общей частоте возникновения случаев кровотечений среди пациентов, получавших ромиплостим или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

Дети

Оценку безопасности и эффективности ромиплостима у детей выполняли в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях: в исследовании S5 (20080279; исследование 3 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 24 недели) и исследовании S6 (20060195; исследование 1/2 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 12 недель (до 16 недель в случае пациентов с ответом на лечение, переведенных в четырехнедельный период оценки фармакокинетики)).

В оба исследования включались педиатрические пациенты (в возрасте от ≥ 1 года до < 18 лет) с тромбоцитопенией (под которой понимали в обоих исследованиях среднее для 2‑х измерений число тромбоцитов ≤ 30 × 10⁹/л, при этом ни в одном случае число тромбоцитов не должно было быть > 35 × 10⁹/л) при ИТП, не зависимо от того, выполнялась ли им спленэктомия.

В исследовании S5 62 пациента рандомизировали в соотношении 2:1 в группы ромиплостима (n = 42) и плацебо (n = 20) и стратифицировали в одну из трех когорт в зависимости от возраста. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг. Проводилась коррекция доз для поддержания числа тромбоцитов на уровне 50-200 × 10⁹/л. Наиболее часто используемая недельная доза была равна 3-10 мкг/кг при максимально допустимой дозе в рамках исследования 10 мкг/кг. Препарат вводили в виде однократной подкожной еженедельной инъекции на протяжении 24 недель. Из этих 62 пациентов, у 48 пациентов продолжительность ИТП составляла >12 месяцев (у 32 пациентов, получавших ромиплостим, и у 16 пациентов, получавших плацебо).

В качестве первичной конечной точки была определена частота стойкого ответа: число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25. В целом, в группе ромиплостима доля пациентов, которые достигли первичной конечной точки, была существенно выше в сравнении с группой плацебо (p = 0,0018). В группе ромиплостима стойкий ответ тромбоцитов был зарегистрирован у 22 пациентов (52%), а в группе плацебо у 2 пациентов (10%): от ≥1 года до <6 лет 38% против 25%; от ≥6 до <12 лет 56% против 11%; от ≥12 до <18 лет 56% против 0.

В подгруппе пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев частота стойкого ответа также была значительно выше в группе ромиплостима по сравнению с группой плацебо (p = 0,0022). В общей сложности у 17 пациентов (53,1%) был отмечен стойкий тромбоцитарный ответ в группе ромиплостима по сравнению с 1 пациентом (6,3%) в группе плацебо: от ≥ 1 до < 6 лет 28,6% против 25%; от ≥ 6 до < 12 лет 63,6% против 0%; от ≥ 12 до < 18 лет 57,1% против 0%.

Под комбинированной конечной точкой по оценке геморрагических явлений понимали клинически значимые эпизоды кровотечения или использование средств экстренной терапии для предупреждения клинически значимого геморрагического явления в рамках периода терапии с недели 2 по неделю 25. Под клинически значимым геморрагическим явлением понимали эпизод кровотечения ≥2 степени в соответствии с Общей терминологией и критериями оценки нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0. В группах ромиплостима и плацебо среднее (СО) количество геморрагических явлений составило 1,9 (4,2) и 4,0 (6,9) соответственно при медианном (Q1, Q3) количестве эпизодов кровотечения 0,0 (0, 2) и 0,5 (0, 4,5) соответственно. В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП >12 месяцев, среднее (СО) количество комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений составляло 2,1 (4,7) в группе ромиплостима и 4,2 (7,5) в группе плацебо с медианой (Q1, Q3) количества случаев кровотечений 0,0 (0, 2) в группе ромиплостима и 0,0 (0, 4) в группе плацебо. Поскольку результат статистической проверки частоты использования средств экстренной терапии не был значимым, статистической проверки комбинированной конечной точки числа геморрагических явлений не проводили.

В исследовании S6 22 пациента были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы ромиплостима (n = 17) и плацебо (n = 5). Дозы повышали с шагом 2 мкг/кг каждые 2 недели для достижения целевого числа тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л. В группе ромиплостима частота ответа тромбоцитов была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (p = 0,0008). Из этих 22 пациентов у 17 продолжительность ИТП составляла > 12 месяцев (14 пациентов получали ромиплостим и 3 пациента получали плацебо). Лечение ромиплостимом привело к статистически значимо более высокой частоте тромбоцитарного ответа по сравнению с плацебо (р = 0,0147).

Педиатрические пациенты, завершившие участие в предыдущем исследовании ромиплостима (в том числе исследование S5), были допущены к участию в исследовании S7 (20090340) – открытом дополнительном исследовании по оценке безопасности и эффективности долгосрочного применения ромиплостима у детей с ИТП.

В данном исследовании приняли участие в общей сложности 66 пациентов, в том числе 54 пациента (82%), завершивших участие в исследовании S5. Из них 65 пациентов (98,5%) получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 135,0 недель (95,0 недель, 184,0 недели). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг). Из 66 пациентов, включенных в исследование, у 63 пациентов продолжительность ИТП составляла более 12 месяцев. Все 63 пациента получили не менее 1 дозы ромиплостима. Медиана (Q1, Q3) продолжительности лечения составила 138,0 недель (91,1 недели, 186,0 недель). Средняя (Q1, Q3) недельная доза составила 4,82 мкг/кг (1,88 мкг/кг, 8,79 мкг/кг). Медианой (Q1, Q3) наиболее распространенной дозы, которую получали пациенты в течение периода лечения, было 5,0 мкг/кг (1,0 мкг/кг, 10,0 мкг/кг).

На всем протяжении исследования общая частота тромбоцитарного ответа у пациентов (1 или несколько результатов подсчета количества тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л при отсутствии экстренной терапии) составила 93,8% (n = 61) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) – 34,0 месяца (24,0 месяца, 46,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.

В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев общая посубъектная частота тромбоцитарного ответа составила 93,7% (n = 59) и была схожей во всех возрастных группах. У всех пациентов медиана количества месяцев (Q1, Q3) с тромбоцитарным ответом составила 30,0 (13,0 месяцев, 43,0 месяца), а медиана времени участия в исследовании (Q1, Q3) – 35,0 месяцев (23,0 месяца, 47,0 месяцев). У всех пациентов средний (Q1, Q3) процент месяцев с тромбоцитарным ответом составил 93,33% (67,57%, 100,00%) и был одинаковым во всех возрастных группах.

В общей сложности 31 пациент (47,7%) применял сопутствующую терапию по поводу ИТП в период исследования, в том числе 23 пациента (35,4%) применяли препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,7%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 30,8% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.

В подгруппе пациентов с продолжительностью ИТП более 12 месяцев 29 пациентов (46,0%) применяли сопутствующую терапию по поводу ИТП во время исследования, в том числе 21 пациент (33,3%) применял препараты экстренной терапии, и 5 пациентов (7,9%) применяли сопутствующие препараты экстренной терапии по поводу ИТП в начале исследования. Посубъектная распространенность применения сопутствующей терапии по поводу ИТП на протяжении исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 31,7% (недели с 1 по 12) до < 20,0% (недели с 13 по 240), а затем составила 0% с недели 240 до конца исследования.

Посубъектная распространенность применения препаратов экстренной терапии в течение исследования демонстрировала тенденцию к снижению: с 24,6% (недели с 1 по 12) до < 13,0% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 до конца исследования. Похожее снижение посубъектной распространенности применения препаратов экстренной терапии в течение исследования наблюдалось в подгруппе пациентов с ИТП длительностью более 12 месяцев: с 25,4% (недели с 1 по 12) до ≤ 13,1% (недели с 13 по 216), затем составила 0% после недели 216 недели до конца исследования.

Исследование S8 (20101221) представляло собой долгосрочное несравнительное открытое многоцентровое исследование фазы 3 с участием 203 детей с ИТП, диагностированной в течение не менее 6 месяцев, ранее прошедших не менее 1 курса лечения ИТП (за исключением терапии ромиплостимом) или не соответствовавших критериям других методов лечения ИТП. Ромиплостим вводился один раз в неделю в виде подкожной инъекции начиная с дозы 1 мкг/кг, которую еженедельно повышали (максимальная доза: 10 мкг/кг) с целью достижения числа тромбоцитов от 50 × 10⁹/л до 200 × 10⁹/л. Медиана возраста пациентов составила 10 лет (диапазон от 1 до 17), а медиана продолжительности лечения — 155,9 недели (диапазон от 8,0 до 163,0).

Среднее (SD) значение и медиана времени (в процентах), в течение которого наблюдался тромбоцитарный ответ (число тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л), за первые 6 месяцев после начала применения ромиплостима при отсутствии экстренной терапии в последние 4 недели составили 50,57% (37,01) и 50,0% соответственно. В целом 60 пациентов (29,6%) получили экстренную терапию. Проведение экстренной терапии (т. е. применение глюкокортикостероидов, азатиоприна, анти-D иммуноглобулинов и даназола, а также переливание тромбоцитов и внутривенное введение иммуноглобулинов) допускалось.

Также в исследовании S8 у получавших ромиплостим детей с ИТП проводилась оценка костного мозга на предмет накопления ретикулина и коллагена и наличия патологических изменений. Для оценки ретикулина и коллагена использовалась модифицированная шкала Bauermeister, а наличие патологических изменений в костном мозге определялось с помощью цитогенетических исследований и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В зависимости от когорты, в которую пациенты были распределены при включении в исследование, оценка ретикулина и коллагена в костном мозге у них проводилась через один год (когорта 1) или два года (когорта 2) и сравнивалась с исходными значениями, полученными в начале исследования. Из 79 пациентов, включенных в 2 когорты, у 27 из 30 пациентов (90%) из когорты 1 и у 36 из 49 пациентов (73,5%) из когорты 2 в ходе исследования были получены поддававшиеся оценке биоптаты костного мозга. У 18,5% пациентов (5 из 27) из когорты 1 и 47,2% пациентов (17 из 36) из когорты 2 был зарегистрирован повышенный уровень накопления ретикулина. Ни у одного из пациентов обеих когорт не было выявлено ни коллагенового фиброза, ни патологических изменений в костном мозге, не соответствовавших картине ИТП.

5.2 Фармакокинетические свойства

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Абсорбция

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Элиминация

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней).

Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Дети

Фармакокинетические данные для ромиплостима были получены в двух исследованиях с участием 21 педиатрического пациента с ИТП. В исследовании S6 (20060195) были представлены данные 17 пациентов, получавших дозы ромиплостима в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг. В исследовании S7 (20090340) были представлены данные применения высоких концентраций ромиплостима у 4 пациентов (2 пациента получали дозу 7 мкг/кг и 2 пациента — дозу 9 мкг/кг). Сывороточные концентрации ромиплостима у педиатрических пациентов с ИТП были в диапазоне значений, отмечаемых у взрослых пациентов с ИТП, которым вводился ромиплостим в том же диапазоне доз. Как и в случае взрослых пациентов с ИТП, фармакокинетика ромиплостима сильно варьирует у детей, пациентов с ИТП, и характеризуется недостоверностью и непредсказуемостью. Однако ввиду недостаточности данных сделать какие-либо конструктивные выводы о влиянии дозы и возраста на фармакокинетику ромиплостима не представляется возможным.

5.3 Данные доклинической безопасности

Были проведены исследования токсичности многократных доз у крыс продолжительностью до 4 недель, и у обезьян продолжительностью до 6 месяцев. В целом, эффекты, отмечавшиеся в ходе этих исследований, были связаны со стимуляцией тромбопоэза ромиплостимом и были схожими, независимо от продолжительности исследования. Реакции в месте инъекции также были связаны с введением ромиплостима. При всех уровнях исследуемых доз в костном мозге у крыс отмечался миелофиброз. В этих исследованиях миелофиброз не отмечался у животных после 4-недельного восстановительного периода после лечения, что свидетельствует о его обратимости.

В 1-месячных исследованиях токсичности на крысах и обезьянах отмечалось легкое снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина. Также отмечался стимулирующий эффект на продукцию лейкоцитов, поскольку количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов было слегка увеличено. При более длительном долгосрочном исследовании у обезьян не отмечалось воздействия на эритроидный и лейкоцитарный ростки при применении ромиплостима в течение 6 месяцев при снижении частоты введения ромиплостима с трех раз в неделю до одного раза в неделю. Кроме того, в опорных исследованиях фазы 3 ромиплостим не оказывал эффекта на эритроцитарный и лейкоцитарный ростки в сравнении с пациентами, получавшими плацебо.

Из-за образования нейтрализующих антител фармакодинамические эффекты ромиплостима у крыс были часто сниженными при длительном применении. Исследования токсикокинетики продемонстрировали отсутствие взаимодействия антител с измеренными концентрациями. Несмотря на то, что в исследованиях на животных использовали высокие дозы, из-за различий между видами лабораторных животных и человеком в отношении чувствительности к фармакодинамическому эффекту ромиплостима и эффекту нейтрализующих антител, безопасный диапазон концентраций не может быть достоверно оценен.

Канцерогенез

Канцерогенный потенциал ромиплостима не исследовался. Поэтому риск потенциальной канцерогенности ромиплостима у человека остается неизвестным.

Репродуктивная токсичность

Во всех исследованиях неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие образовывались нейтрализующие антитела, которые могли ингибировать эффекты ромиплостима. В исследованиях эмбриофетального развития на крысах и мышах снижение материнской массы тела отмечалось только у мышей. У мышей отмечалось повышение постимплантационной гибели плода. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс отмечалось увеличение длительности беременности и незначительное увеличение частоты перинатальной смертности крысят. Известно, что у крыс ромиплостим проникает через плацентарный барьер и может передаваться от матери развивающемуся плоду и стимулировать продукцию тромбоцитов у плода. У ромиплостима не отмечалось влияния на фертильность у крыс.

6. Фармацевтические свойства

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Маннитол (Е421)

Сахароза

L-гистидин

Хлористоводородная кислота (для регулирования pH)

Полисорбат 20

6.2 Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

6.3 Срок годности (срок хранения)

5 лет.

Особые указания по условиям хранения

После восстановления: химическая и физическая стабильность восстановленного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25 °C или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения восстановленного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения восстановленного препарата не должен превышать 24 часа при температуре 25 °C, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2-8 °C). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.

После разведения: было показано, что химико-физические свойства раствора после восстановления и разведения остаются стабильными в течение 4 часов при 25 °C при хранении разведенного препарата в шприце одноразового использования или в течение 4 часов в холодильнике (2-8 °C) при хранении разведенного препарата в оригинальном флаконе.

С микробиологической точки зрения разведенный лекарственный препарат следует использовать незамедлительно. Если раствор используют не сразу, за сроки и условия его хранения до применения несет ответственность использующее препарат лицо, при этом в норме раствор препарата следует хранить не дольше 4 часов при 25 °C в шприцах одноразового использования или 4 часов в холодильнике (2-8 °C) в оригинальных флаконах с защитой от воздействия света.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света.

Препарат может храниться вне холодильника в течение 30 дней при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачке картонной).

Условия хранения после восстановления и разведения лекарственного препарата см. в подразделе 6.3 настоящего раздела.

6.5 Характер и содержание первичной упаковки

Флакон объемом 5 мл из стекла с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 маркированному флакону объемом 5 мл помещают в контурную ячейковую упаковку.

Одну контурную ячейковую упаковку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Восстановление

Энплейт является стерильным лекарственным препаратом, не содержит консервантов или стабилизаторов и предназначен для однократного применения. Энплейт следует восстанавливать в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, следует восстановить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 250 мкг/0,5 мл (см. содержимое флакона в таблице ниже).

Таблица 4. Содержимое флакона:

Флакон препарата Энплейт для однократного применения	Общее содержание ромиплостима во флаконе		Объем стерильной воды для инъекций		Доставляемое количество и объем	Финальная концентрация
250 мкг	375 мкг	+	0,72 мл	=	250 мкг в 0,50 мл	500 мкг/мл

Для восстановления лекарственного препарата следует использовать только стерильную воду для инъекций. Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для восстановления препарата.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушения цвета раствора. Не использовать окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.

Условия хранения лекарственного препарата после восстановления указаны в подразделе 6.3.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями.

Ввиду отсутствия исследований фармацевтической совместимости не следует смешивать лекарственный препарат с другими препаратами, за исключением тех, которые указаны выше.

Разведение (требуется, когда рассчитанная индивидуальная доза пациента составляет менее 23 мкг)

После исходного восстановления лиофилизата с использованием соответствующего объема стерильной воды для инъекций концентрация ромиплостима, независимо от объема флакона, составляет 500 мкг/мл. Если рассчитанная индивидуальная доза пациента составляет менее 23 мкг (см. раздел 4.2), восстановленный раствор необходимо дополнительно развести до требуемого объема (см. таблицу ниже) до 125 мкг/мл с помощью стерильного без консервантов раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

Таблица 5. Рекомендации по разведению:

Флакон Энплейт для однократного применения	Ввести указанный объем стерильного без консервантов раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций во флакон с восстановленным раствором.	Концентрация после разведения
250 мкг	2,25 мл	125 мкг/мл

При разведении следует использовать только стерильный без консервантов раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. Восстановленный раствор нельзя разводить раствором декстрозы (5%) в воде или стерильной водой для инъекций. Возможность использования других разбавителей не изучалась. Условия хранения восстановленного лекарственного препарата после разведения см. в разделе 6.3

7. Держатель регистрационного удостоверения

Нидерланды

Амджен Европа Б.В.,

Минервум 7061

4817 ZK Бреда

7.1 Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «Амджен»

123112, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7 этаж

Тел: +7 (495) 745 0478

Факс: +7 (499) 995 1965

Республика Казахстан

ТОО «Фирма Евросервис-Ист»

Фактический адрес: Алматинская область, Талгарский район, с. Бесагаш, ПК «Луч Востока»

Тел./Факс: +7 727 389 95 45

Эл. почта: safety@euroservice-east.kz

Республика Беларусь

Представительство ООО «AlenMed Promotion» (Латвия) в Республике Беларусь

220020, г. Минск, пр. Победителей, 103, 7-й этаж, помещение 4

Тел.: +375 17 308-73-84

Факс: +375 17 308-73-88

8. Номер регистрационного удостоверения

ЛП-№(000352)-(РГ-RU)

9. Дата первичной регистрации/подтверждения регистрации/перерегистрации

Дата первой регистрации: 08.09.2021

Энплейт (500 мкг)

МНН: Ромиплостим

Производитель: Патеон Италия С.п.А.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Romiplostim

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019787

Информация о регистрации в РК:
04.04.2013 — 04.04.2018

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название препарата

Энплейт

Международное непатентованное название

Ромиплостим

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 250 мкг, 500 мкг (500 мкг/мл)

Состав

Один флакон содержит

активное вещество — ромиплостим (500 мкг/мл) 375 мкг (доставляемая доза в 0,5 мл раствора — 250 мкг), 625 мкг (доставляемая доза в 1 мл раствора — 500 мкг)

вспомогательные вещества: маннитол, сахароза, L-гистидин, полисорбат 20, кислота хлористоводородная (для регулирования pH)

Описание

Лиофилизат белого цвета.

Восстановленный препарат: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от включений

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Гемостатики. Витамин К и другие гемостатики. Прочие системные гемостатики. Ромиплостим

Код АТХ B02BX04

Фармакологические свойства

Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (E. Coli).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к тромбопоэтину (ТПО), расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) отмечалась через 7–50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней). Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Фармакодинамика

Ромиплостим представляет собой пептидное антитело с Fc доменом (пептитело), участвующее в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный, как cMpl) и индуцирующее увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клинические данные

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Сокращение применения разрешенных конкурентных препаратов для лечения ИТП

В плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн).

Показания к применению

• хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура:

  • у взрослых пациентов после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам);

  • у пациентов с сохраненной селезенкой в качестве терапии второй линии при противопоказаниях к спленэктомии.

Способ применения и дозы

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных.

Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

После разведения порошка, раствор для инъекций препарата Энплейт следует вводить подкожно. Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и разведении Энплейта в соответствующем объеме стерильной воды для инъекции. Необходимо удостовериться, что для подкожного введения из флакона отобран верный объем препарата (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»). Так как объем инъекции может быть очень небольшим, следует использовать шприц с шагом в 0,01 мл.

Начальная доза

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Начальная или последующая еженедельная доза	Масса тела* в кг × доза в мкг/кг = индивидуальная доза пациента в мкг
Объем введения	Доза в мкг × _1мл _ = количество для введения в мл 500 мкг
Пример:	Пациенту с массой тела 75 кг назначено 1 мкг/кг Энплейта. Индивидуальная доза пациента = 75 кг × 1 мкг = 75 мкг Соответственно, количество раствора препарата Энплейт для инъекции = 75 мкг × _1_мл = 0,15 мл 500 мкг
*При расчете дозы Энплейта в начале лечения всегда следует использовать расчет относительно массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно на изменениях количества тромбоцитов, и увеличивать дозировку на 1 мкг/кг (см. таблицу ниже).

Подбор дозы

Для подбора дозы следует использовать массу тела пациента на момент начала терапии. Еженедельную дозу Энплейта следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 x 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 x 109/л, по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.

Дозу следует корректировать следующим образом:

Количество тромбоцитов (x 109/л)	Коррекция дозы
< 50	Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
> 150 2 недели подряд	Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
> 250	Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов. После того, как количество тромбоцитов снизится до < 150 × 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой сниженной на 1 мкг/кг

В связи с индивидуальной вариабельностью тромбоцитарного ответа, после снижения дозы или прекращения лечения, у некоторых пациентов количество тромбоцитов может резко снизиться менее 50 х 109/л. В этих случаях, при наличии клинической необходимости коррекции дозы (при значениях 200 х 109/л) следует рассчитывать более высокие целевые концентрации тромбоцитов до снижения дозы и перерыва в лечении (400 х 109/л) по результатам медицинской оценки.

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении Энплейтом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа (см. раздел «Особые указания»).

Прекращение лечения

Лечение Энплейтом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Дети и подростки (< 18 лет)

Препарат Энплейт не рекомендован к применению у детей и подростков младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности. В данной группе отсутствие данных не позволяет сформулировать рекомендации по дозированию.

Печеночная недостаточность

Энплейт не следует применять у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (≥ 7 по классификации Чайлд-Пью), если ожидаемая польза перевешивает выявленный риск тромбоза воротной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанный с лечением печеночной недостаточности агонистами ТРО (см. раздел «Особые указания»).

Если использование Энплейта считается необходимым, следует контролировать количество тромбоцитов для минимизации риска возникновения тромбоэмболических осложнений.

Почечная недостаточность

В данной группе пациентов контролируемые клинические исследования не приводились. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Особые меры предосторожности при применении и других видах обращения

Энплейт является стерильным препаратом без консервантов и предназначен для однократного применения. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг порошок для приготовления раствора для инъекций следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения 250 мкг.

Энплейт 500 мкг порошок для приготовления раствора для инъекций следует разводить в 1,2 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 1 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения 500 мкг.

Для разведения препарата необходимо использовать только стерильную воду для инъекций. Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата. Не смешивать препарат с другими лекарственными препаратами.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии твердых частиц и нарушения окраски. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным, и не должен применяться, если наблюдаются твердые частицы и/или окрашивание раствора. Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Частота возникновения определена следующим образом:

Очень часто ( 1/10), Часто ( 1/100 — < 1/10) и Нечасто ( 1/1000 — < 1/100).

Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Инфекции и инвазии:

Нечасто: грипп, местная инфекция, назофарингит

Доброкачественные новообразования, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Нечасто: множественная миелома, миелофиброз

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: нарушения со стороны костного мозга*, тромбоцитопения*

Нечасто: анемия, апластическая анемия, недостаточность костного мозга, лейкоцитоз, спленомегалия, тромбоцитемия, увеличение количества тромбоцитов, аномальное количество тромбоцитов

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень часто: гиперчувствительность**

Часто: ангионевротический отек

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Нечасто: непереносимость алкоголя, анорексия, снижение аппетита, дегидратация, подагра

Нарушения со стороны психики:

Часто: бессонница

Нечасто: депрессия, необычные сновидения

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль

Часто: головокружение, мигрень, парестезии

Нечасто: клонические судороги, дисгевзия, гипестезия, гипогевзия, периферическая нейропатия, тромбоз поперечного синуса

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: субконъюнктивальное кровоизлияние, нарушение аккомодации, слепота, расстройства зрения, зуд глаз, повышение слезоотделения, отек диска зрительного нерва, нарушения зрительного восприятия

Нарушения со стороны вестибулярного аппарата:

Нечасто: вертиго

Нарушения со стороны сердечной системы:

Нечасто: инфаркт миокарда, увеличение частоты сердечных сокращений

Сосудистые расстройства:

Часто: покраснение лица

Нечасто: тромбоз глубоких вен, гипотония, эмболия периферических сосудов, ишемия периферических сосудов, флебит, поверхностный тромбофлебит, тромбоз

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: эмболия легочной артерии*

Нечасто: кашель, ринорея, ощущение сухости в горле, одышка, заложенность носа, боль при дыхании

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, диарея, боль в животе, запор, диспепсия

Нечасто: рвота, кровотечение из прямой кишки, неприятный запах изо рта, дисфагия, рефлюкс-эзофагит, гематохезия, кровотечение в ротовой полости, дискомфорт в области живота, стоматит, изменение цвета зубов

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: тромбоз воротной вены, повышение активности трансаминаз печени

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто: зуд, экхимозы, сыпь

Нечасто: алопеция, реакции фоточувствительности, акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, эритема, эксфолиативная сыпь, нарушение роста волос, пруриго, геморрагическая сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, узелковое утолщение на коже, изменение запаха кожи, крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: артралгия, миалгия, мышечный спазм, боль в конечностях, боль в спине, боль в костях

Нечасто: мышечное напряжение, мышечная слабость, боль в плече, судороги мышц

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: наличие белка в моче

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

Нечасто: кровотечение из влагалища

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата:

Часто: утомляемость, периферический отек, гриппоподобное состояние, боль, астения, лихорадка, озноб, реакции в месте инъекции

Нечасто: геморрагии в месте инъекции, боль в грудной клетке, раздражительность, недомогание, отек лица, чувство жара, ощущение беспокойства

Исследования:

Нечасто: повышение артериального давления, повышение концентрации лактатдегидрогеназы крови, повышение температуры тела, снижение массы тела, повышение массы тела

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Часто: ушиб

* см. раздел «Особые указания».

** Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек.

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с проводимым лечением.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим (n=271) в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП (n=271), получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

Прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, лечение ромиполстимом пациентов с МДС было прекращено, в связи с увеличением случаев прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и временным увеличением количества бластных клеток у пациентов, получающих ромиплостим, по сравнению с плацебо. Из наблюдаемых случаев прогрессирования МДС до ОМЛ, пациенты с РАИБ-1 (рефрактерная анемия с избытком бластов-1), по классификации МДС, на этапе включения в исследование, были более склонны к прогрессированию заболевания до ОМЛ (см. раздел «Особые указания»). Общая выживаемость была схожей с плацебо.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента, в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга (см. раздел «Особые указания»).

Иммуногенность

В клинических исследованиях ИТП определялись антитела к ромиплостиму с участием 537 взрослых пациентов, в 5,8% и 3,9% случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 2 пациента (0,4%) имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. Через 4 месяца после окончания приема препарата, результаты тестирования обоих пациентов показали отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и ТПО составлял 8,0% и 5,4%, соответственно.

Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Республике Казахстан (адрес и контактный телефон ТОО «ВИВА ФАРМ» указаны в конце настоящей инструкции) для проведения анализа на антитела.

Нежелательные реакции из спонтанных сообщений (не из клинических исследований)

Частота неблагоприятных реакций из спонтанных сообщений не может быть оценена (частота неизвестна). Неблагоприятные реакции, полученные из спонтанных сообщений включают:

Нарушения со стороны сосудистой системы: эритромелалгия.

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ или к белкам E. Coli

Лекарственные взаимодействия

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные средства, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью предотвращения увеличения количества тромбоцитов выше рекомендуемого диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, с целью предотвращения уменьшения количества тромбоцитов ниже рекомендуемого диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания

Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к ТПО.

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены Энплейта возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена Энплейта происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены Энплейта. При прекращении терапии Энплейтом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими протоколами лечения. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения Энплейтом рекомендуется провести исследование мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови. Информация об увеличении концентрации ректикулина, наблюдаемом в клинических исследованиях, приведена в разделе «Побочные действия».

В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить Энплейт, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами.

Если эффективность сохраняется, и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение риск/польза для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, было 6,0% для Энплейта и 3,6% для плацебо. Следует с осторожностью назначать Энплейт пациентам с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии включая наследственные (например, фактор V Лейден) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пациентам пожилого возраста, пациентам, которые были иммобилизированы в течение длительного периода, пациентам со злокачественными опухолями, тем, кто принимает контрацептивы и гормонзаместительную терапию, пациентам после операций/травм, склонным к ожирению и курению.

Случаи возникновения тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбоза воротной вены, были зарегистрированы у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые принимали Энплейт. Таким пациентам следует принимать ромиплостим с осторожностью. Необходимо следовать руководству по корректировке дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Медицинские ошибки

У пациентов, получающих Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. Передозировка может привести к увеличению количества тромбоцитов, что, соответственно, может привести к развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При увеличении количества тромбоцитов, следует прекратить лечение Энплейтом и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение Энплейтом необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Передозировка»).

Прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

Благоприятное соотношение риск/польза у ромиплостима подтверждено только для лечения тромбоцитопении, связанной с хронической ИТП, не следует применять ромиплостим при тромбоцитопении другого происхождения.

Диагностирование ИТП у взрослых и пожилых пациентов необходимо подтвердить путем исключения других нозологических единиц, приводящих к развитию тромбоцитопении, в частности МДС. В период течения заболевания и лечения необходимо делать пункции и биопсии костного мозга, особенно это касается пациентов старше 60 лет и пациентов, с зафиксированными системными проявлениями или патологическими симптомами, такими как увеличение количества периферических бластных клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с МДС, получающих Энплейт, наблюдались случаи временного увеличения количества бластных клеток и случаи прогрессирования МДС до ОМЛ. В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, лечение ромиплостимом пациентов с МДС было прекращено, в связи с увеличением прогрессирования заболевания до ОМЛ и временным увеличением количества циркулирующих бластных клеток более чем на 10% у пациентов, получающих ромиплостим. Из наблюдаемых случаев прогрессирования МДС до ОМЛ, пациенты с РАИБ-1 (рефрактерная анемия с избытком бластов-1), по классификации МДС, на этапе включения в исследование, были более склонны к прогрессированию заболевания до ОМЛ по сравнению с теми, у кого наблюдался меньший риск прогрессирования МДС.

Не следует применять Энплейт для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП вне клинических исследований.

Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении Энплейтом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность (см. раздел «Побочные действия») и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге (см. выше).

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), но не у пациентов с ИТП. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение Энплейтом.

Беременность и период лактации

Данные по воздействию ромиплостима во время беременности отсутствуют.

В экспериментах на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, в частности, трансплацентарный пассаж и повышенное количество тромбоцитов у плода крысы. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энплейт не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Пациенткам, у которых беременность наступила во время лечения препаратом Энплейт, просьба зарегистрироваться в Программе Наблюдения Беременности компании Амджен. Контактная информация приведена в конце настоящей инструкции по применению.

Нет данных о проникновении ромиплостима в грудное молоко. Тем не менее, такая вероятность присутствует, и при грудном вскармливании наличие этого риска для ребенка исключить нельзя. Следует принимать решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии Энплейтом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения Энплейтом для женщины.

Пациенткам, которые продолжают грудное вскармливание во время лечения препаратом Энплейт, просьба зарегистрироваться в Программе Наблюдения Грудного вскармливания компании Амджен. Контактная информация приведена в конце настоящей инструкции по применению.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В отношении влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами исследований не проводилось. Однако во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

Передозировка

У крыс, получавших однократную дозу 1000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного введения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы (10 мкг/кг) в 100 или 50 раз, соответственно) нежелательных реакций не отмечалось.

В случае передозировки может происходить повышение количества тромбоцитов, что может привести к тромбозным/тромбоэмболическим осложнениям. При стремительном возрастании количества тромбоцитов, прием препарата Энплейт следует прекратить и назначить тщательное наблюдение за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Форма выпуска и упаковка

Порошок для приготовления раствора для подкожного введения 250 мкг, 500 мкг (500 мкг/мл).

Флакон 5 мл из стекла гидролитического класса I с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону, содержащему 250 мкг или 500 мкг ромиплостима, помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 C до 8 C.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать по окончании срока годности.

После разведения:

химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25C и в течение 24 часов при температуре 2 – 8C, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 24 часа при температуре 25C, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2 – 8C). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Патеон Италия, С.п.А.

Виале Дж.Б. Стукки 110

Монза, Италия

Упаковщик

Амджен Европа Б.В.

Минервум 7061

NL-4817 ZK Бреда

Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Амджен Европа Б.В.

Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии по качеству лекарственных средств и сообщения о побочных действиях от потребителей

ТОО «ВИВА ФАРМ»

ул. 2-я Остроумова, 33, г. Алматы, РК

тел.: +7 (727) 383 74 63, факс: +7 (727) 383 74 56;

E-mail: viva@vivapharm.kz, pv@vivapharm.kz

922590771477976896_ru.doc	152 кб
107847611477978065_kz.doc	165 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Энплейт 250 мкг 0,5 мл лиофилизат


Инструкция по применению Энплейт 250 мкг 0,5 мл лиофилизат

Форма выпуска, упаковка и состав 
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого цвета; восстановленный препарат — прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

Вспомогательные вещества: маннитол (E421) — 30 мг, сахароза — 15 мг, L-гистидин — 1.2 мг, полисорбат 20 — 0.03 мг, хлористоводородная кислота (для регулирования pH) — до pH 5.0.

Флаконы стеклянные вместимостью 5 мл (1) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные^×.
^× на каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Фармакологическое действие

Средство, стимулирующее тромбопоэз. Ромиплостим — представитель класса тромбопоэтиновых миметиков. Является Fc-пептидным белком слияния (пептидное тело), который сигнализирует и активирует внутриклеточные транскриптиональные пути тромбопоэтинового рецептора (известного также как c-Mpl) для увеличения продукции тромбоцитов. Молекулу пептидного тела составляет Fc домен человеческого IgG1, в котором каждая субъединица сигнальной цепи ковалентно связана с C-концом пептидной цепи, содержащей 2 тромбопоэтиновых рецептора, связывающих домены. Ромиплостим продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК на культуре Escherichia coli.

Ромиплостим увеличивает продукцию тромбоцитов путем связывания и активации тромбопоэтинового рецептора, механизм этого процесса аналогичен эндогенному тромбопоэтину. Тромбопоэтиновый рецептор преимущественно экспрессируется на клетках миелоидного ростка, таких как клетки-предшественники мегакариоцитов, мегакариоциты и тромбоциты.

В клинических исследованиях показано, что ромиплостим вызывает дозозависимое увеличение количества тромбоцитов у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Фармакокинетика

Концентрация активного вещества в плазме характеризуется индивидуальной вариабельностью и не коррелирует с введенной дозой.

Vd и клиренс ромиплостима имеют нелинейный характер, т.к. ромиплостим связывается с тромбопоэтиновыми рецепторами и мегакариоцитами, что определяет его распределение в организме.

У пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, получавших ромиплостим еженедельно в течение длительного времени (средняя продолжительность лечения составляла 39 недель) в диапазоне доз 3-15 мкг/кг при изучении фармакокинетики Tmax составляло от 7 ч до 50 ч после введения. T1/2 — от 1 до 34 сут.

Показания активных веществ 

Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых пациентов с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.
Лечение хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей в возрасте от 1 года с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят п/к. Начальная доза — 1 мкг/кг реальной массы тела, еженедельно, до стабилизации числа тромбоцитов на уровне 50 × 109/л и более в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Далее дозу корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в крови. Длительность применения ромиплостима определяется индивидуально, в зависимости от количества тромбоцитов в крови и реакции на лечение.

Для определения дозы у детей в возрасте от 1 года до 17 лет следует контролировать массу тела ребенка.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: часто — низкое количество тромбоцитов в крови (рецидив тромбоцитопении и кровотечения после прекращения лечения); повышенное количество тромбоцитов в крови, которое может увеличить риск свертывания крови (тромботические/тромбоэмболические осложнения), нарушения со стороны костного мозга, в т. ч. увеличение количества волокон костного мозга (увеличение уровня отложений ретикулина); нечасто — чрезмерная тромбоцитемия (вследствие передозировки), что может увеличить риск свертывания крови; снижение количества тромбоцитов (вследствие недостаточной дозы), что может увеличить риск кровотечения (ошибки при применении препарата); нечасто — угнетение костномозгового кроветворения, миелофиброз, увеличение селезенки (спленомегалия); частота неизвестна — увеличение количества бластных клеток и ухудшение миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза, который является типом злокачественного заболевания крови (прогрессирование имеющегося миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, боли в животе, нарушение пищеварения, запор; нечасто — рвота, запах изо рта, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в кале, дискомфорт в области живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, изменение окраски зубов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — тромбоэмболия легочной артерии; нечасто — носовое кровотечение, кашель, фаринголарингеальная боль.

Со стороны иммунной системы: очень часто — аллергические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия, боли в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы; нечасто — напряженность мышц, мышечная слабость, боль в области плеча, подергивание мышц.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезия, бессонница; нечасто — миоклонус, дисгевзия, гипогевзия, снижение чувствительности, в особенности кожи (синестезия), периферическая невропатия, тромбоз поперечного синуса, депрессия, необычные сновидения, вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — приливы крови к коже, покраснение, сыпь, экхимозы; нечасто — алопеция, фотосенсибилизация, угревая сыпь, контактный дерматит, экзема, сухая кожа, эритема, эксфолиативная сыпь, аномальный рост волос, пруриго, подкожное кровоизлияние или кровотечение, папулезная сыпь, зудящая кожная сыпь, крапивница, кожные узелки.

Со стороны свертывающей системы крови: часто — гематомы; нечасто — вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, кровоизлияние в месте инъекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечный приступ (инфаркт миокарда), увеличение ЧСС.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, затрудненная фокусировка, помутнение в поле зрения, нарушение аккомодации, застойный диск или нарушения со стороны глаз, слепота, зуд в глазу, повышенное слезотечение, расстройство зрения.

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение массы тела, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, потеря аппетита (анорексия или снижение аппетита), обезвоживание, подагра, , необычный запах тела.

Со стороны организма в целом: часто — слабость, повышение температуры тела, астения, периферические отеки.

Иммуногенность: ромиплостим обладает иммуногенным потенциалом. Нейтрализующие антитела к ромиплостиму наблюдались в 1 случае и не оказывали нейтрализующее действие на эндогенный тромбопоэтин.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к ромиплостиму, продуктам жизнедеятельности Escherichia coli.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности ромиплостима при беременности и в период лактации не проводилось. Применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли ромиплостим с грудным молоком у человека. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания. При принятии решения о прекращении грудного вскармливания или терапии ромиплостимом следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии ромиплостимом для матери.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Особые указания

При применении ромиплостима в составе комбинированной терапии с другими препаратами для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры необходимо контролировать количество тромбоцитов во избежание побочных эффектов, связанных с тромбоцитозом или тромбоцитопенией.

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении, при этом повышается риск развития кровотечения, особенно при отмене ромиплостима в присутствии антитромботических средств. Таким пациентам требуется тщательный клинический контроль и принятие мер для предотвращения кровотечения.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у некоторых пациентов в костном мозге определялся ретикулин до начала и во время лечения ромиплостимом. Считается, что повышение содержания ретикулина в костном мозге обусловлено увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге с последующим выделением цитокинов. В клинических исследованиях ромиплостима в связи с повышением ретикулина не наблюдалось побочных реакций, случаев хронического идиопатического миелофиброза или вторичного миелофиброза; после отмены ромиплостима содержание ретикулина уменьшалось. Повышение содержания ретикулина определяется при биопсии костного мозга.

Биопсию костного мозга проводят при необходимости подтверждения диагноза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и исключения других заболеваний, таких как миелодиспластический синдром (МДС), При применении ромиплостима на фоне МДС количество бластных клеток может увеличиться, а МДС трансформироваться в острый миелоидный лейкоз.

До начала и во время терапии ромиплостимом следует проводить расширенный анализ периферической крови с подсчетом форменных элементов для выявления морфологических отклонений в клетках крови. При появлении новых или ухудшении имеющихся морфологических отклонений, или цитопении следует отменить ромиплостим и рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга. Рекомендуется также провести цитогенетический анализ костного мозга.

При утрате или недостаточной эффективности ромиплостима для поддержания адекватного количества тромбоцитов следует иметь в виду, что причиной этого могут быть появление нейтрализующих антител к ромиплостиму и увеличение содержания ретикулина в костном мозге.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Использование в педиатрии

Ромиплостим не рекомендован для применения у детей в возрасте до 1 года.

Влияние на способность к употреблению транспортными средства и и механизмами

Некоторые нежелательные реакции на применение ромиплостима (например, приступы головокружения) могут ухудшать способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антикоагулянтами или антиагрегантами риск возникновения кровотечений повышается.

Если пациент принимает кортикостероиды, даназол и (или) азатиоприн для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на время применения ромиплостима можно либо снизить дозу этих препаратов, либо отменить их.