Росиглитазон инструкция по применению цена отзывы аналоги

Регистрационный номер:

П №013617/01-021009

Торговое название препарата: АВАНДИЯ.

Международное непатентованное название:

росиглитазон.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав
Одна таблетка содержит:
Активное вещество: росиглитазона малеат в пересчете на росиглитазон 4 мг, 8 мг.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза-ЗсР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат.
Состав пленочного покрытия: гипромеллоза-бсР, титана диоксид, макрогол-3000, лактоза, триацетин, железа [II] оксид красный (для таблеток по 4 мг и 8 мг); тальк, железа [III] оксид желтый (дополнительно только для таблеток по 4 мг).

Описание
Таблетки 4 мг: оранжевые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «4» — на другой.
Таблетки 8 мг: красно-коричневые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «8» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

гипогликемическое средство для перорального применения.

Код ATX: А10BG02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator — activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств. Росиглитазон, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови — ключевая особенность терапии росиглитазоном.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или производными сульфонилмочевины проводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Фармакокинетика
Всасывание: максимальная концентрация (С _max) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20-28%) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения рН желудочного секрета.
Распределение: у здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается. Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.
Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9. Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА или 4А. вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 изоферментов, мала In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (1С50 18 мкмоль) умеренно, а CYP2C9 (IC50 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.
Выведение: Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3-4 часа. Основной путь выведения — почками (приблизительно 2/3 дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25% дозы. В неизмененном виде препарат не выводится. Период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (пара-гидроксисульфат), для которого можно ожидать 8-кратное увеличение концентрации.
Особые группы пациентов: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.
Пациенты пожилого возраста: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность: у пациентов со средиетяжелыми и тяжелыми заболеваниями печени значения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация — время были в 2-3 раза выше (результат снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона).
Почечная недостаточность: нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Показания к применению
Сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии при неэффективности физических упражнений и диеты или в комбинации с производными сульфоншмочевины или метформином, а также в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины и метформином для улучшения гликемического контроля.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к росиглитазону или другим компонентам препарата.
• Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен).
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома.
• Нарушение функции печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены).
• Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе, функционального класса I-IV по классификации NYHA.
• Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST).
• Совместное применение с инсулином.
• Наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью
Тяжелая почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, анемия, остеопороз, ишемическая болезнь сердца, заболевания печени, одновременный прием ингибиторов (в т.ч. гемфиброзил) или индукторов (в т.ч. рифампицин) изофермента CYP2C8.

Применение при беременности и лактации
Данных о применении росиглитазона во время беременности и в период грудного вскармливания недостаточно. Пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Таким образом, применение росиглитазона во время беременности не показано. При необходимости применения росиглитазона в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента.
Начальная доза составляет 4 мг/сутки. Через 6-8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. У пациентов, получающих комбинированную терапию росиглитазоном и производными сульфонилмочевины, увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки должно проводиться с осторожностью, принимая во внимание клиническое состояние и риск развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости. Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в сутки.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушениями функции печени
Росиглитазон противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона Данные, полученные при применении росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Побочное действие
Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте.
Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (больше или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (больше или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000).
В контролируемых исследованиях сообщалось о повышении концентрации AЛT в три раза выше верхней границы нормы с той же частотой, что и плацебо. В рутинной практике сообщалось о сходных нежелательных явлениях с той же частотой (редко). Имеются редкие спонтанные сообщения о развитии хронической сердечной недостаточности и отека легких. Очень редко сообщалось о развитии ангионевротического отека и крапивнице, быстром и чрезмерном увеличении массы тела.
Данные, полученные в клинических исследованиях.

	Росиглитазон	Росиглитазон + Метформин	Росиглитазон + Производные сульфонил-мочевины	Росиглитазон + Производные сульфонил-мочевины + Метформин
Со стороны кроветворения и лимфатической системы
Анемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Лейкопения			Часто
Тромбоцитопения			Часто
Гранулоцитопения				Часто
Анемия. Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.
Со стороны метаболизма
Гиперхолестеринемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Гипетрирглицеридемия	Часто		Часто
Гиперлипидемия	Часто	Часто	Часто	Часто
Увеличение массы тела	Часто	Часто	Часто	Часто
Повышение аппетита	Часто		Иногда
Гипогликемия		Часто	Очень часто	Очень часто
Гиперхолестеринемия. Общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным или улучшалось в долгосрочных исследованиях. Увеличение массы тела, в основном, дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия, в основном, дозозависима, умеренной или слабой степени.
Со стороны нервной системы
Головокружения		Часто	Часто
Головная боль				Часто
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечная недостаточность			Часто	Часто
Ишемия миокарда	Часто	Часто	Часто	Часто
Сердечная недостаточность. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины . Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты). В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Запоры	Часто	Часто	Часто	Часто
Запоры обычно были легкими или умеренными.
Со стороны костно-мышечной системы
Переломы костей	Часто
Миалгия				Часто
Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин.
Со стороны организма в целом
Отеки	Часто	Часто	Очень часто	Очень часто
Отеки. Часто дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести.

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции
Со стороны иммунной системы:

• Очень редко анафилактические реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• Редко хроническая сердечная недостаточность/отек легких

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с лицами, не имеющими его.
Нарушение функции печени:

• Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

• Очень редко ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны органа зрения:

• Редко макулярный отек

Передозировка
Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона, хорошо переносили эту дозу. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение. Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удален из кровотока с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов.
Как следствие различных, но дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому воздействию на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики дигоксина или варфарина и не воздействует на антикоагулянтную активность варфарина. Росиглитазон метаболизируется, главным образом, посредством CYP 2С8 и в незначительной степени при участии CYP 2С9, но при этом не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата для CYP 2С9). Одновременный прием росиглитазона с нифедшшном или пероральными противозачаточными средствами (этинилэстрадиолом и норэтиндроном) не влияет на фармакокинетику этих препаратов, что подтверждает низкую вероятность его взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP ЗА4.
Умеренное употребление алкоголя вместе с росиглитазоном не оказывает никакого воздействия на гликемический контроль.
Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.
Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении росиглитазона с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться сниженная доза росиглитазона.
Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66% системную концентрацию росиглитазона.
Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона повышает С_max и AUC метотрексата на 18% ((90% ДИ: 11% — 26%) и 15% (90% ДИ: 8% — 23%)) соответственно по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Особые указания
Женщины пременопаузального возраста с отсутствием овуляций
При применении росиглитазона у женщин, находящихся в пременопаузе, отмечается гормональная неустойчивость, но никаких существенных неблагоприятных явлений, связанных с нарушениями менструального цикла, не наблюдается. В случае нарушения менструального цикла необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения. Вследствие повышения чувствительности к инсулину терапия росиглитазоном у больных с ивсулинорезистентн остью и ановуляторным циклом в пременопаузе (например у пациенток с синдромом поликистозных яичников) может привести к возобновлению овуляции и риску возникновения беременности.
Повышение уровня общего холестерина связано с увеличением как ЛПНП, так и ЛПВП, а отношение общего количества холестерина к ЛПВП не изменяется.
Анемия
Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением уровня гемоглобина. Пациенты с низким уровнем гемоглобина до начала терапии находятся в группе повышенного риска развития анемии на фоне лечения росиглитазоном.
Задержка жидкости и сердечная недостаточность
Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости в организме, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов сердечной недостаточности. Росиглитазон может вызывать дозозависимую задержку жидкости в организме. Необходимо принимать во внимание возможное значение задержки жидкости в повышении массы тела. Все пациенты, в’ особенности получающие комбинированную терапию с инсулином или производными сульфонилмочевины, а также с риском развития сердечной недостаточности, должны наблюдаться на предмет развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и сердечную недостаточность. Повышенного внимания требуют пациенты, получающие комбинацию росиглитазона с метформином и инсулином. Росиглитазон необходимо отменить при ухудшении функции сердца.
После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.
Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IY функционального класса по классификации NYHA, в том числе в анамнезе.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов, не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.
О случаях развития сердечной недостаточности сообщалось у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, а о случаях развития отеков и сердечной недостаточности — у пожилых пациентов и пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Принимая во внимание ограниченный опыт применения росиглитазона у пациентов старше 75 лет, следует соблюдать осторожность у пациентов этой возрастной категории.
Ишемия миокарда
Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме пероральных гипогликемиче-ских препаратов, в том числе тиазолидиндионов.
Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Нарушение зрения
Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.
Гипогликемия
Возможно развитие гипогликемии, связанной с сочетанным применением росиглитазона и производных сульфонилмочевины, в связи с чем может потребоваться снижение дозы сопутствующего препарата.
Влияние на состояние костной ткани
В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибури-да/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. При назначении росиглитазона, особенно женщинам, должно приниматься во внимание возможное увеличение риска переломов. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.
Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 могут потребоваться тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона.
Мониторинг функции печени
В ходе рутинной практики были зарегистрированы редкие сообщения о повреждении печени. Данные по применению росиглитазона у пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов (AЛT в 2,5 раза выше значения верхнего предела нормы) ограничены. Таким образом, перед началом и периодически во время лечения в зависимости от клинической картины у всех пациентов должен контролироваться уровень печеночных ферментов. Лечение росиглитазоном не начинают при повышении активности печеночных ферментов в 2,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей. В том случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение росиглитазоном прекращают. В случае развития симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность печеночных ферментов. Решение о продолжении терапии росиглитазоном должно базироваться на клинической картине и данных лабораторных исследований. При появлении желтухи лечение росиглитазоном необходимо отменить.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Влияние на способность управлять автомобилем и /или другими механизмами
Росиглитазон не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 4 мг и 8 мг.
По 14 таблеток в ПВХ/А1 блистеры. По 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 7 таблеток в ПВХ/А1 блистеры. Один блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

по рецепту.

Производитель
1. «Глаксо Вэллком С.А.», Испания / Glaxo Wellcome S.A., Spain. Авда. де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания / Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spain
или
2. «Глаксо Вэллком Продакшен», Франция / Glaxo Wellcome Production, France. Террас 1, Рю Жозеф Кюне Зи дю Терра, 53100, Майенн, Франция/ Terras 1, Rue Joseph Cugnot Zi Du Terras, 53100 Mayenne, France.
Держатель регистрационного удостоверения: ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия.
Организация, принимающая претензии в РФ: ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия. 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт.5, Бизнес-Парк «Крылатские холмы».

«Я глупо создан: я ничего не забываю»
М. Ю. Лермонтов. Герой нашего времени

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы (ТЗД), были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Внедрение подобных препаратов в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной компонент нового класса препаратов AL-321 был создан Takeda Chemical Industries в 1975 году. Из 2000 изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году впервые было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Препарату было присвоено название «пиоглитазон» [1].

К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), клиническое использование второго (росиглитазона) выявило реальную опасность увеличения развития инфаркта миокарда (ИМ) в отдельных популяциях больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, и поэтому большинство стран, как минимум, ввело ограничения на его использование. Третий ТЗД (пиоглитазон), внедренный в клиническую практику, в общем восприятии не достаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы и у практикующих врачей популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых дополнительных претензий вроде бы не предъявлено.

Подобное восприятие во многом обусловлено тем, что все эти три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и сопутствующих факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа.

Эти изменения обмена возникают в результате связывания данных препаратов с особой группой клеточных ядерных рецепторов, носящих исторически сложившееся название PPAR-рецепторы (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors; рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [2–5].

PPAR-рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию различных генов клетки в ответ на связывание подобных рецепторов с активаторами (лигандами) (рис. 1).

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Как уже отмечалось, у ТЗД много общих весьма привлекательных свойств.

Позволим себе не останавливаться на их объективно доказанной способности снижать ИР у больных СД 2-го типа, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как в монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахароснижающих средств [7].

В первую очередь хочется подчеркнуть, что прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает уровень артериальной гипертензии (АГ), связанный с ИР и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин-сигнальном каскаде. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.

Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2-го типа и улучшает кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает частоту развития СД в будущем [8–11].

Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2-го типа троглитазон ведет себя практически идеально. Необходимо ясно понимать, что запрещение применения троглитазона у больных СД 2-го типа никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Данные о влиянии росиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похожи и, пожалуй, даже более впечатляющи, чем у троглитазона.

Росиглитазон существенно снижает уровень триглицеридемии у декомпенсированных больных СД 2-го типа. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, но спектр холестерина ЛПНП становится менее атерогенным, за счет увеличения процентного содержания фракций ЛПНП, состоящих из более легких молекул ЛПНП. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется также в повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и особенно в нарастании пропорции фракции холестерина ЛПВП₂ [13]. Кроме того, росиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина, снижая микроальбуминурию у больных СД 2-го типа [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ИБС, леченных росиглитазоном [16].

Достоверно уменьшая уровень матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) [14], отражающей уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2-го типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 (ИАП-1) [17], уровень которого резко увеличен у больных СД 2-го типа, росиглитазон ведет к снижению риска разрыва атеросклеротических бляшек и снижает риск развития тромбоза коронарных сосудов у подобных больных.

Одновременно прием росиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у больных СД 2-го типа, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфанилмочевины [18].

Прием росиглитазона больными СД 2-го типа во время ишемических стрессовых ситуаций достоверно улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2-го типа. Уровень рестенозов (определяемый как 50% перекрытие просвета стента) достоверно ниже в группе, получавшей лечение росиглитазоном (17,6%), по сравнению с группой плацебо (38,2%) [19].

Более того, аортокоронарное шунтирование у больных СД 2-го типа с тяжелым поражением коронарного русла достоверно улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с применением интенсивной комплексной кардиальной медикаментозной терапии только в группах больных, получавших в качестве сахаро­снижающей терапии росиглитазон (или пиоглитазон). При отсутствии сопутствующей терапии ТЗД достоверного различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД 2-го типа выявить не удалось.

Особый интерес представляет влияние приема росиглитазона на пациентов, подвергнутых операции трансплантации сердца. Терапия росиглитазоном сопровождается достоверно более низкой частотой развития поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением пересаженного сердца [20].

Таким образом, все вышеуказанные доказанные свойства росиглитазона находятся в вопиющем противоречии со способностью этого препарата увеличивать количество ИМ в отдельных популяциях больных СД 2-го типа.

С точки зрения влияния на факторы риска развития ИБС пиоглитазон во многом напоминает росиглитазон. При этом известно, что пиоглитазон является ТЗД, который особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию в крови холестерина ЛПВП и совсем не повышает уровня холестерина ЛПНП [21–26]. Модификация липидного спектра липопротеидов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных липопротеидов [27].

Подобно росиглитазону пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации уровня АД, уменьшает соотношение толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2-го типа [28].

В экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием пиоглитазона отмечается уменьшение размеров ИМ. Интересно также, что применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, как правило, нарушенной у большинства у больных СД 2-го типа и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), в котором участвовало более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном ведет к статистически недостоверному снижению риска коронарных и периферических осложнений и к статистически значимому уменьшению числа смертей от ИМ и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает чистоту развития сердечной недостаточности (СН), но не смертности, с ней связанной.

Вообще проблема нарастания клинических признаков СН (особенно отеков) при применении ТЗД характерна для любого из них: троглитазона, росиглитазона и пиоглитазона [31, 32]. Рекомендации по применению ТЗД оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД 2-го типа их использование запрещено [33].

Стоит при этом напомнить о том, что появление отеков при применении сахароснижающих препаратов не является уникальным свойством только ТЗД (табл. 2) [31, 32].

При этом появление других признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) отмечается у больных СД 2-го типа, принимающих ТЗД, в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) (AHA/ADA, 2003 г.) достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля за подобного рода осложнениями, появляющимися при применении ТЗД (табл. 4, 5, рис. 2, 3).

У пациентов с I и II стадиями ХСН ТЗД должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Наблюдение с постепенным увеличением дозы гарантирует своевременное выявление увеличения веса, отеков и усугубление СН.

Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение данного класса лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием по их использованию в клинике и тем более возможной причиной их клинического запрета.

Еще одно общее свойство ТЗД, стандартно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать вес леченных больных [34]. В среднем, однако, подобное нарастание веса не превышает обычно 3%, что само по себе вряд ли является катастрофическим. Конечно, не желательным, но свойственным и таким традиционным сахароснижающим препаратам, как препараты сульфанилмочевины и инсулин. Учитывая то, что при этом при применении ТЗД количество висцеральной жировой ткани в организме достоверно уменьшается [34], подобный прирост веса тела, пожалуй, более безопасен, чем тот, который возникает при применении вышеупомянутых традиционных сахароснижающих средств. Без сомнения, данное свойство ТЗД также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Действительно, запрещение применения троглитазона и рекомендации по ограничению использования росиглитазона абсолютно не связаны с общеизвестными побочными эффектами ТЗД.

Так, причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 подобных случаев, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД — росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения росиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития ИМ у пожилых больных, получавших росиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемические средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск не был подтвержден [36].

К 2010 году повышение риска ИМ под влиянием росиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД 2-го типа [37–43], причем в 3 из них это повышение было статистически достоверно подтверждено [37, 42, 43]. Именно поэтому по мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) применение росиглитазона должно быть принципиально ограничено, особенно в условиях риска развития миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

В то же время еще в 2009 году в Канаде в ретроспективном когортном иссследовании при сравнении риска развития ИМ, СН и летального исхода при использовании пиоглитазона и росиглитазона у 39 736 амбулаторных больных СД 2-го типа 66 лет и старше было обнаружено, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает.

После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии росиглитазоном (сбалансированный индекс риска (ИР) = 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,90). При дальнейшем анализе оказалось, что у больных на пиоглитазоне отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития СН (ИР = 0,77, 95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития ИМ эти группы достоверно между собой не отличались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных росиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 году с участием членов FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 8667 больных СД 2-го типа в США. Было подтверждено, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном ведет к повышению риска инсульта, СН и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых ИМ, СН, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44].

Сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения пероральных сахароснижающих средств, опубликованное в эти же годы в Великобритании, показало, что применение пиоглитазона не только имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном, но и ведет к более низкой общей смертности даже по сравнению с показателем общей смертности у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахароснижающего препарата.

Что же помешало троглитазону и росиглитазону достичь таких же потрясающих результатов, как это удалось пиоглитазону?

Удивительно, но причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и росиглитазона можно попытаться объяснить еще одним общим свойством группы ТЗД — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим их токсичностью.

Хорошо известно, что вначале вышеназванную группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка ТЗД затянулась на много лет, возможно, во многом из-за того, что при огромном количестве испытуемых субстратов у большинства из них отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, обладая на первый взгляд приемлемым уровнем токсичности, впоследствии были разрешены FDA к использованию в клинике.

Рецепторы, с которыми связываются ТЗД, активируются веществами, в результате приводящими к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот и представляют собой образования от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре, окруженные однослойной мембраной. Внутри пероксисомы наполнены матриксом, содержащим различные ферменты.

Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций. Ряд пероксисомных ферментов не имеет аналогов в других клеточных структурах.

Биохимическое исследование пероксисомной фракции показало наличие в них большого количества оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, это и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45].

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном употреблении этанола [46]. Стоит напомнить, что изменения в миокарде под влиянием этанола могут вести не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого ИМ. Главные механизмы развития ИМ при отравлении этанолом — не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска развития гепатитов и ИМ при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Как видно, 40-летний поиск по выбору не токсичных приемлемых клинических претендентов не закончился на лабораторно-экспериментальной стадии. Широкая многолетняя клиническая практика использования 3 первично отобранных препаратов показала, что реально у больных СД 2-го типа в клинике может быть применен только один из них — пиоглитазон. Потенциальная перспектива использования подобного типа препарата представляется уникальной. Хотя бы потому, что применение данного класса препаратов позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД. Более того, ТЗД являются пока единственным классом препаратов, специ­фически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание ИР.

Литература

1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36 th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000; 3.
2. Rosen E. D., Spiegelman B. M. PPARγ: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth // J. Biol. Chem. 2001, 276: 37731–37734.
3. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism // Endocrine Reviews. 1999, 20: 649–688.
4. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway // Circulation Research. 2001; 89: 935–937.
5. Guan Y. F., Breyer M. D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease // Kidney Int. 2001, 60: 14–30.
6. Willson T. M., Brown P. J., Sternbach D. D., Henke B. R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery // J. Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
7. Lehmann J. M., Moore L. B., Smith- Oliver T. A., Wilkison W. O., Willson T. M., Kliewer S. A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.
8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery // Circulation. 1998; 98: 2446–2452.
9. Nakajama T., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asano M., Morita T., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac Myocytes // Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
10. Mirakami T., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku B., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus // Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
11. Takagi T., Akasaka T., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi T., Morioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1529–1535.
12. Sinon S., Loke Y. K., Furrberg C. D. Thiazolidintdiones and heart Failure // Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
13. Boyle P., King A. B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records // Clin. Ther. 2002: 24 (3): 378–396.
14. Haffner S. M., Greenberg A. S., Weston W. M., Chen H., Williams K., Freed M. I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Circulation. 2002; 106: 679–684.
15. Albertini J. P. et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A117.
16. Sidhu J. S., Kaposzta Z., Markus H. S., Kaski J. C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 930–934.
17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2000; 43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
18. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J. F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 2654–2660.
20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A146.
21. Rosenblatt S., Miskin B., Glazer N. M., Prince M. J., Roberson K. E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Coron. Artery Dis. 2001, 12: 413–423.
22. Kipnes M. S., Krosnick A., Rendell M. S., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study // Am J Med. 2001; 111: 10–17.
23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group // Clin Ther. 2000; 22: 1395–1409.
24. Rubin C., Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 1999; 48 (Suppl. 1): A110; Abstract.
25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A147.
26. Prince M. J., Zagar A. J., Robertson K. E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A128.
27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L. J., DeFronzo R. A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2784–2791.
28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3452–3456.
29. Thiemermann C., Wayman N. S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size // Med Sci Monit. 2001; 7: 787–789.
30. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial // Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
31. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. 2003; 108 (23): 2941–2948.
32. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care January. 2004, 27: 256–263; doi:10.2337/diacare.27.1.256.
33. Kaul S., Bolger A. F., Herrington D., Giugliano R. P., Eckel R. H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
34. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. 2002; 10: 1008–1015.
35. Tollman K. G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? // Int J Clin Practice. 2000; Suppl. 113: 29–34.
36. Singh S., Lake Y. K., Fuberg C. D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis // JAMA. 2007; 298: 1189–1195.
37. Gerrits C. M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S. A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (10): 1065–1071.
38. Walker A. M., Koro C. E., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000–2007 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (8), 760–768.
39. Winkelmayer W. C., Setoguchi S., Levin R., Solomon D. H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy // Argh Intern Med. 2008; 168 (21): 2368–2375.
40. Doormuth C. R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J. M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin // PloS One. 2009; 4 (6): e6080.
41. Juurink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mandani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study // BMJ. 2009; 339: b2942.
42. Ziyadeh N., McAfee A. T., Koro C., Landon J., Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665–2677.
43. Brownstein J. S., Murphy S. N., Goldin A. B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records // Diabetes Care. 2010; 33 (3): 526–531.
44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy T. E., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J. A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone // JAMA. 2010; 304 (4): 411–418.
45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis // J. Rhodin; Karolinska Institute. Stockholm, 1954.
46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders // Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl. 3): S236-S239.

---

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Дроздова*

*ФГБУ ЭНЦ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: endocar@mail.ru